铁代谢异常与高血压性脑出血早期神经功能恶化之间的关系

徐立群，祁皓，刘玉，沈威

［ 1.锦州医科大学研究生培养基地（孝感市中心医院），辽宁 锦州 121000；2.武汉科技大学附属孝感医院重症医学科，湖北 孝感 432000］

高血压可导致自发性脑出血，也称为高血压性脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH），常以基底节、脑干及小脑等部位多见［1-2］。HICH 占自发性颅内出血的50%～70%，但发病率和死亡率在所有类型的脑出血中均居首位［3］。并且，超过30%的幸存者有不同程度的残疾，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。早期神经功能恶化（early neurological deterioration,END）是指脑卒中发病后由于早期出血导致的神经系统功能恶化，主要由72 h 内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS）较基线值增加≥4 分作为判断标准［4-5］。本文旨在通过HICH 患者血清铁代谢指标动态变化，分析其与早期神经功能恶化的相关性，为进一步研究 HICH后脑铁代谢的作用机制以及随后的治疗提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年7 月至2021 年12 月武汉科技大学附属孝感医院收治的脑出血病人153 例高血压性脑出血患者，入组标准：①患者在发病后12 h内入院；②所有患者疾病诊断符合头颅CT 脑出血征象、中华医学会《中国脑出血诊治指南》（2019版）相关标准；③急性起病，入院非昏迷，格拉斯哥昏迷评分法（Glasgow Coma Scale,GCS）≥9 分。排除标准：①年龄＜18 岁或＞80 岁；②脑梗死出血性转化、肿瘤、血管疾病等原因所致继发性脑出血；③患者有贫血、妊娠、颅内感染、高热中毒症状、各种代谢性脑病（肝性脑病、肾性脑病、肺性脑病）、精神疾病史、脑血管病史；④评分不能配合的患者。根据END 的定义将患者分为两组，分别为恶化组68 例和对照组85 例。恶化组男45 例，女23 例；年龄42～85 岁，平均（64.58±10.68）岁；糖尿病患者有11 例。对照组男51 例，女34 例；年龄35～86 岁，平均（62.57±12.40）岁；糖尿病患者有8 例。两组的发病时间为1～12 h，平均（5.10±2.16）h。两组受试人员性别构成以及年龄分布等基础资料相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理学委员会审核批准（伦理号XGLY2022-01-18），所有受试人员家属均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 血清铁代谢指标检测 两组患者分别于入院当天、第3、5、7 天晨起采集静脉血5 mL，采用常规实验方法检测血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度，所有操作均在标准实验室并严格按照试剂盒操作说明完成。

1.2.2 临床神经功能评分 由两名专业的神经专科医师在入院第1、2、3 天分别进行NIHSS 评分，评估神经功能缺损情况。

1.2.3 颅内血肿计算 患者入院当天完成颅脑CT平扫，分别由两位对患者临床和实验室数据完全不知情的医学影像科医师对头颅CT 结果进行评估，选取血肿范围最大层面，测定相应数值，取均值。采用多田氏公式计算血肿体积，即最大血肿层面长×最大血肿层面宽×层厚×1/2。

1.3 统计学方法

应用IBM SPSS 23.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较采用方差分析，两两比较采用两个独立样本的t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，采用非参数检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验；使用受试者工作特征（ROC）曲线建立各连续变量最优预测神经功能恶化的截断点采用Spearman 系数来评估血清铁代谢指标与HICH 患者早期神经功能恶化之间的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 恶化组与对照组临床资料比较

恶化组和对照组患者的基线资料显示，恶化组与对照组在入院时收缩压、舒张压、基线评分、空腹血糖及住院天数等差异有统计学意义（P＜0.05），其他的临床特征如年龄、性别及血肿部位等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 恶化组与对照组血清铁代谢指标比较

恶化组患者第1、3、5、7 天（d1、d3、d5、d7）铁蛋白、转铁蛋白及转铁蛋白饱和度均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组的血清铁离子比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。恶化组d1、d3、d5、d7 的转铁蛋白、铁蛋白及转铁蛋白饱和度水平逐渐升高，d3 达到最高峰，而后缓慢下降，d7 时仍然高于对照组。见表2。

表2 不同时间段HICH 患者血清铁代谢指标比较

2.3 早期神经功能恶化患者的单因素分析

单因素分析显示糖尿病病史、基线NIHSS 评分、基线血肿量、白细胞计数、纤维蛋白原、铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度对END 的预测差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 早期神经功能恶化的单因素分析

2.4 铁代谢指标与END 的相关性分析

HICH 患者END 的发生与铁蛋白、转铁蛋白及转铁蛋白饱和度具有相关性（P＜0.05），呈正相关。见表4。

表4 血清铁代谢指标与早期神经功能恶化的相关性分析

2.5 ROC 曲线早期神经功能恶化

ROC 曲线确定了179.11 ng/mL 的铁蛋白水平，该水平以最高的灵敏度（92.6%）和特异性（91.8%）值预测HICH 患者早期神经功能恶化，见图1。

图1 铁蛋白的ROC 曲线

3 讨论

HICH 是由于原发性高血压而引起的脑实质内出血［6］，其致残率和病死率在各种类型脑血管病中居于首位，出血部位以基底节区最为常见［7］。流行病学研究显示，HICH 急性期病死率高达30%～40%［8］，即使存活下来，也往往伴有严重的神经功能缺陷，仅约20%的患者在出院6 个月后达到功能独立［9］。尽管HICH 的治疗手段取得显著的进展，但是神经功能恶化仍不可避免。既往大量研究显示，32% 的首次HICH 患者在急性期经历过END［10］。

当HICH 患者发生血管破裂出血后，血压变化及血肿占位效应使脑组织处于缺血缺氧状态［11］。随着侧枝循环的建立，再灌注过程可通过损伤相关模式分子途径激活小胶质细胞［12］，诱导炎症应答和氧化应激，导致神经细胞损伤及凋亡。DEGREGORIO-ROCASOLANO 等［13］的研究证实有害的载铁转铁蛋白可以引起大鼠的神经元死亡并且使转铁蛋白饱和度升高。通过降低总氢过氧化物和脂过氧化物以及增加血清中总自由基抗诱捕抗氧化能力，可以改变血清氧化应激标志物，从而起到治疗作用，改善神经功能预后［14-15］。

本研究通过观察153 例HICH 患者从入院第1 天到第7 天的血清铁和三种主要铁相关蛋白，分析其与早期神经功能恶化的相关性。结果显示，在153 名HICH 患者中，有68 名在入院后72 h 内发生了早期神经功能恶化。并且本研究发现，HICH 患者糖尿病病史基线NIHSS 评分、基线血肿量、白细胞计数、纤维蛋白原、铁蛋白、转铁蛋白及转铁蛋白饱和度均为END 的独立预测因子，这也与既往研究结果一致［16］。随后的相关性研究表明，血清铁蛋白、转铁蛋白及转铁蛋白饱和度（r=0.63、r=0.74、r=0.64，P＜0.001、P＜0.001、P＜0.001）均与END 密切相关，且随着发病天数逐渐升高，在d3 达到峰值后即下降，但d7 时水平仍高于对照组，这也与既往研究相似［17］。通过建立ROC 曲线探讨血清铁代谢指标对于预测END的潜在价值，在这些指标中笔者发现，铁蛋白在179.11 ng/mL 水平具有最高的敏感度和特异性，对END 的预测具有潜在价值。本研究存在一些局限性，入选的病例数少，为小样本的临床研究，铁代谢与脑出血的关系复杂，HICH 后血清铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度增加水平对患者预后结局的贡献度仍不清楚等问题，尚需要进一步深入研究。

综上所述，血清铁代谢指标与HICH 患者早期神经功能恶化的发生有密切关系，可作为判断HICH 早期病情及预后的评价指标。