中药单体对胰腺癌的抑制作用及机制研究进展*

王 琰，刘耀冲

（西安医学院护理与康复学院，陕西 西安710021）

按照2022年中国国家癌症中心的报道数据，目前胰腺癌发病率居我国恶性肿瘤第10位，死亡率居第6位[1]。因胰腺位置特殊，多数胰腺癌患者早期症状不典型，入院确诊时已处于中晚期，错过最佳手术时机，且对放化疗不敏感，5年生存率较低。中药单体是自传统中药中提取的有效成分，具有靶点多、疗效确切、副作用小等优势。近年来，中药单体在抗肿瘤治疗中应用逐步广泛，特别是在胰腺癌肿瘤抑制中发挥重要作用，且机制复杂。

1 胰腺癌中医病因病机

中医学认为，胰腺癌属于“黄疸”“癜瘕积聚”“伏梁”等范畴，病因病机复杂[2]。《灵枢·百病始生》记载：“卒然外中于寒，若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六俞不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣。”[3]《儒门事亲》曰：“盖五积者……此皆抑郁不伸而受其邪也。”[4]其强调情志不调、肝失疏泄在积聚发病中的作用。情志不畅，肝失疏泄，气机瘀滞，升降失调，致内生瘀血，痰瘀互结，引发癌肿。另外，《医学入门》中提出：“五积六聚皆属于脾，经曰：积聚癥瘕痞满，皆太阴湿土之气。”[5]脾胃虚弱，中焦不运，内生痰毒，积聚结块。耿刚认为，脾胃虚弱、肝气郁结为胰腺癌病机关键[6]。情志不畅，肝郁脾虚，脾失健运，外感湿热寒毒，损及脾胃功能；肝气郁结，气滞血瘀；饮食不节，脾脏运化失常，脾虚水湿内停，痰浊内生，郁而化热；血瘀、痰浊久而毒聚，损及胰腺络脉，引发癌肿[6]。《医宗必读·积聚》记载：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”[7]其认为正气亏损，外邪入侵，羁留不去而引发积聚。孟小莎等[8]从“阳化气，阴成形”理论入手，认为胰腺癌主要病机为正气亏虚，阳化气功能不足，损及精血津液运行，阴成形致痰瘀毒内生，聚集于胰腺，久而引发恶性肿瘤。该研究提出的阳化气不足，阴成痰瘀毒的局部微环境与免疫功能受损造成的炎性微环境相似，痰瘀毒等病理因素在阴成形作用下聚集化生癌毒。由此可见，胰腺癌的发生与肝脾胃密切相关，且受情志不调、肝失疏泄、饮食不节、脾胃虚弱、痰瘀毒邪等多种因素影响，是各类因素综合作用的结果。

2 中药单体概念

中药可经多成分、多靶点网络对机体发挥整体调控作用[9]。通常情况下，中药处方分为单味、复方，其中中药单味是指某一种中药，复方是几种中药单味组成的方剂。中药单体是中药的活性成分，是新药开发的重要来源，可采用分子式表示，具有抗炎、抗菌、抗癌或提升免疫功能等多种药用特性。近年来，中药单体在胰腺癌治疗中应用逐渐广泛，常见中药单体包括大黄素、大黄酸、穿心莲内酯、雷公藤甲素、蝙蝠葛酚性碱、五味子甲素、冬凌草甲素、姜黄素、白藜芦醇等。不同中药单体对胰腺癌的抑制作用及机制存在差异，而深入分析这些中药单体对胰腺癌的抑制作用及具体机制在指导胰腺癌临床治疗、改善预后中有重要意义。

3 中药单体对胰腺癌的抑制作用及机制

3.1 大黄素 大黄素为中药大黄的主要蒽醌类成分，药理作用包括抗菌、抗癌、防止免疫抑制等。有学者[10]发现，大黄素能经由上调胰腺癌SW1990细胞中miR-1301的表达，抑制胰腺癌细胞增殖、迁移及侵袭能力，控制肿瘤生长。张旭等[11]研究还提出，大黄素联合吉西他滨可提升对胰腺癌细胞增殖、侵袭能力的抑制作用，作用机制可能与调控多耐药基因-1（MDR-1）、miR-1271表达有关。王文龙等[12]研究也认为，大黄素可经下调MDR-1表达，改善胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性，增强肿瘤抑制作用。薛丽等[13]研究发现，大黄素对胰腺癌细胞的抑制作用机制可能与其对抑癌基因去甲基化有关。血管生成是胰腺癌发生的早期事件，同时也是引发肿瘤侵袭、迁移的关键。陈敏远等[14]研究发现，大黄素能经由调控血管生成素（Ang）-1、Ang-2、上皮生长因子样域酪氨酸激酶2（Tie-2）及血管内皮生长因子（VEGF）表达，发挥抑制胰腺癌血管新生的作用。

3.2 大黄酸 大黄酸为中药大黄另一种蒽醌类成分，具有抗菌、抗炎及抗肿瘤活性，能参与调节肿瘤细胞增殖、凋亡、血管生成等多种生物学过程，影响肿瘤发展进程，但目前在胰腺癌肿瘤中研究较少。胡立娟等[15]研究发现，大黄酸能对胰腺癌细胞增殖、迁移能力进行抑制，作用机制可能与抑制细胞缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达密切相关，且抑制作用具有剂量及时间依赖性。夏吉鹏[16]研究中也提出，大黄酸可抑制人胰腺癌MIA PaCa-2细胞增殖，作用机制可能与调控HIF-1α、VEGF蛋白表达有关。相关试验[17]还发现，大黄酸联合表皮生长因子抑制剂治疗胰腺癌，可促进肿瘤细胞凋亡，作用机制与上调E-cadherin表达有关。

3.3 穿心莲内酯 穿心莲内酯是中药穿心莲的二萜内酯类单体化合物，药理作用包括清热解毒、抗炎、调控免疫、抗肿瘤等。BAO G Q等[18]研究发现，穿心莲内酯可促进胰腺癌细胞凋亡，提升吉西他滨在胰腺癌中的抗肿瘤活性，抑制肿瘤进展，其作用机制可能与调控转录激活子3（STAT3）、蛋白激酶B（Akt）蛋白表达有关。徐超等[19]研究发现，穿心莲内酯能对胰腺癌SW1990细胞的增殖、迁移及侵袭能力进行抑制，作用机制可能与上调miR-1296-5P表达，以调控细胞上皮间质转化有关。另外，张铃枝等[20]研究还发现，穿心莲内酯能提升胰腺癌细胞对顺铂的敏感性，利于降低细胞增殖、迁移及侵袭能力，促进细胞凋亡，作用机制可能与抑制转化生长因子-β2（TGF-β2）/SMAD2/3信号通路有关。但该研究仅选取一种作用浓度的穿心莲内酯，而体外细胞实验中药物作用浓度与一定范围内药物抗肿瘤作用强弱密切相关。

3.4 雷公藤甲素 雷公藤甲素为中药雷公藤有效成分之一，抗肿瘤作用显著，抗肿瘤谱较广，对胰腺癌细胞具有良好的抑制作用。FENG J J等[21]提出，雷公藤甲素能对胰腺癌细胞增殖进行抑制，作用机制可能与调控瘤组织Hedgehog信号通路有关。林文杰等[22]研究发现，雷公藤甲素可诱导胰腺癌细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长率，作用机制可能与抑制14-3-3γ蛋白表达有关。DAI H S等[23]实验发现，雷公藤甲素可增强胰腺癌细胞对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的敏感性，从而抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，作用机制考虑与调控Pumilio RNA结合家族成员1（PUM1）有关。NOEL P等[24]研究还提出，雷公藤甲素作为超级增强子相互作用剂，可能经由超级增强子破坏来引发其抗肿瘤活性，从而重新编程胰腺癌中细胞串扰及信号，这能为胰腺癌患者提供有效治疗选择的手段。但是，雷公藤甲素水溶性差，具有较严重肝毒性，阻碍其临床应用。SUI B L等[25]研究中提出应用雷公藤甲素纳米凝胶，认为其可在细胞内释放，最终杀死癌细胞，但相关研究仍不多，且作用机制不明确，今后仍需进一步深入分析。

3.5 蝙蝠葛酚性碱 蝙蝠葛酚性碱是自蝙蝠葛根茎中提取的多种脂溶性生物碱的混合物，属于天然生物碱，药理作用包括清热解毒、抗感染、镇痛消炎、抗肿瘤等，毒副作用小。刘思莹等[26]研究发现，蝙蝠葛酚性碱可抑制胰腺癌细胞株Bx－PC-3裸鼠移植瘤生长，作用机制考虑与调控Hedgehog信号通路有关。武传秀等[27]研究也提出，蝙蝠葛酚性碱可经由调控Hedgehog信号通路，抑制人胰腺癌BxPC-3细胞增殖，促使癌细胞生长缓慢。蝙蝠葛碱为蝙蝠葛酚性碱组成部分之一。JIANG L等[28]实验发现，蝙蝠葛碱可经由调节miRNA抑制人胰腺癌细胞增殖，认为其可能是治疗胰腺癌的潜在抗癌剂。刘萍等[29]研究还认为，蝙蝠葛碱抑制胰腺癌BxPC-3细胞增殖及迁移的机制，可能与抑制细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）信号通路有关。张珦等[30]研究发现，蝙蝠葛碱能抑制人胰腺癌SW1900细胞系增殖活性，诱导细胞凋亡，且效果呈剂量依赖性，作用机制考虑与调控磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt通路有关，而PI3K/Akt通路的激活可促进肿瘤细胞生长、增殖及代谢。ZHANG Y B等[31]研究发现，蝙蝠葛碱可抑制胰腺癌细胞生长，诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞，且对脾脏指数无明显伴随影响，作用机制可能与抑制Hedgehog信号通路有关。

3.6 五味子甲素 五味子甲素为中药五味子有效成分之一，属于木脂素类化合物，具有抗肿瘤作用。沈伊依等[32]研究发现，五味子甲素可抑制胰腺癌细胞增殖、迁移及侵袭能力，效果呈时间及浓度依赖性，机制可能与靶向抑制表皮生长因子受体（EGFR）/Src激酶（SRC）信号通路有关。曾智锐等[33]研究提出，五味子甲素可抑制人胰腺癌细胞株As Pc-1增殖，诱导细胞凋亡，作用机制可能与调控β-catenin、B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、Bax蛋白有关。聂佳佳[34]研究中还发现，五味子甲素可经靶向抑制β-catenin通路，发挥抑制胰腺癌细胞增殖的作用。

3.7 冬凌草甲素 冬凌草属于唇形科香茶菜属植物，冬凌草甲素为其主要有效成分之一，具有清热解毒、抗肿瘤等功效。李舒荃等[35]研究发现，冬凌草甲素能经由对人胰腺癌细胞炎症蛋白白细胞介素（IL）-1表达进行抑制，控制胰腺癌细胞BxPC-3、PANC-1生长，认为其可作为胰腺癌辅助治疗新途径。刘殿雷等[36]研究还提出，冬凌草甲素可诱导胰腺癌细胞凋亡，作用机制考虑与调控内质网应激相关因子葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白（CHOP）、裂解的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶-12（cleaved Caspase-12）蛋白表达有关。LIU D L等[37]研究发现，冬凌草甲素可提升吉西他滨对胰腺癌的抗肿瘤活性，抑制肿瘤生长，作用机制可能与调控Bax和Smac依赖性线粒体信号通路有关。ZHAO X等[38]实验还发现，冬凌草甲素可通过激活c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）、抑制PI3K信号传导，诱导胰腺癌自噬介导的细胞死亡。

3.8 姜黄素 姜黄素为芭蕉目姜科姜黄的有效成分之一，可通经止痛，行气破瘀。姜黄素为天然存在的脂肪酸合成酶抑制剂，能对多种癌细胞增殖进行抑制，且可促进癌细胞凋亡，参与肿瘤发生发展过程。彭梦媛等[39]研究发现，姜黄素可逆转胰腺癌SW1990细胞对吉西他滨的耐药性，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤生长，作用机制可能与调控PI3K/Akt信号通路有关。LI W等[40]研究提出，姜黄素可抑制胰腺癌细胞侵袭能力及上皮间质转化，作用机制可能与阻断IL-6/ERK/核转录因子-κB（NF-κB）轴有关。LIU P等[41]研究还认为，姜黄素可提升多西他赛或吉西他滨对胰腺癌细胞的抑制作用，促进细胞凋亡，作用机制可能与调控多聚ADP核糖聚合酶（PARP）/Caspase-3信号通路有关。

3.9 白藜芦醇 白藜芦醇为中药干虎杖根有效生物活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、保护神经、抗肿瘤等多种生物活性，可抑制多种肿瘤生长。研究[42]显示，白藜芦醇可抑制胰腺癌肿瘤生长，抑制作用是通过减缓其从低度病变向高度病变的进展而实现的，作用机制可能与阻断NF-κB信号通路有关。还有学者[43]提出，白藜芦醇可抑制胰腺癌细胞增殖、扩散，作用机制与抑制缺氧诱导因子HIF-α表达并下调其在肿瘤细胞内活性有关。研究[44]也提出，白藜芦醇可抑制胰腺星状细胞活性，促进胰腺癌细胞凋亡，其机制考虑与调节Hippo信号通路有关。另外，白藜芦醇还是一种化疗增敏剂，在胰腺癌放化疗中发挥良好增敏作用。研究[45]显示，白藜芦醇能提升胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，作用机制与抑制固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）表达有关。白藜芦醇还是一种表观遗传修饰剂，能经由调控基因表达作用于癌症治疗。研究[46]显示，白藜芦醇可经由调控miRNA表达，发挥对胰腺癌细胞增殖、侵袭及迁移的抑制作用。

3.10 其他中药单体 除上述中药单体外，其他如苦参素、青藤碱、黄芪多糖苷、川陈皮素、和厚朴酚、淫羊藿苷、高良姜素、人参皂苷Rg3、桦木酸等中药单体也有相关报道。蒋洁等[47]研究发现，苦参素可抑制胰腺癌细胞增殖、侵袭能力，作用机制与调控sHH信号通路有关。而青藤碱可经调控NF-κB信号通路抑制胰腺癌细胞侵袭、迁移[48]。WU J等[49]还发现，黄芪多糖苷可抑制胰腺癌细胞迁移、转移，作用机制可能与下调基质金属蛋白酶（MMPs）-9表达有关。川陈皮素抑制胰腺癌细胞增殖的机制与调节长链非编码RNA LSINCT5有关，能阻滞细胞周期自G1向S期的转化[50]。和厚朴酚能对胰腺癌KPC小鼠肿瘤生长及细胞侵袭、迁移进行抑制，机制可能与调控SMAD2/3通路有关[51]。淫羊藿苷可经上调miR-9表达，发挥对胰腺癌细胞增殖的抑制作用，对细胞凋亡的促进作用[52]。高良姜素可促进胰腺癌PCNA-1细胞凋亡及自噬，对移植瘤生长进行抑制，作用机制与活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）有关[53]。人参皂苷Rg3还能对胰腺癌SW1990细胞体外血管生成拟态的形成进行抑制，机制可能与下调血管内皮钙黏蛋白（VE-Cadherin）、酪氨酸蛋白激酶受体A2（EphA2）表达有关[54]。桦木酸可提升胰腺癌细胞对吉非替尼的敏感性，抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡，作用机制可能与抑制STAT3蛋白表达有关[55]。

4 小结与展望

综上所述，中药单体具有作用靶点清晰、作用机制可循等特点，能通过抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞侵袭转移、促进细胞凋亡及细胞周期暂停、增强癌细胞对放化疗敏感性等途径来实现对胰腺癌的抑制作用，其作用机制复杂，包括干扰胰腺癌细胞及干细胞中多个异常信号通路、靶基因等。目前研究中尚存在的问题：（1）中药单体对胰腺癌的抑制作用可能并非作用于单一的靶点、通路，尚缺乏全面、系统的研究；（2）多在细胞或动物实验中研究，未在体内及临床应用中进行广泛验证；（3）中药单体研究不可等同于原中药研究，其双向调节作用、毒副作用可能出现变化，应引起重视；（4）分析中药单体对胰腺癌的抑制作用时，缺乏与中药的四性五味、归经、升降沉浮等特性的结合，未形成全面系统的中西医结合体系。

因此，笔者认为，未来需规范并推广中药单体在胰腺癌治疗中的应用，系统挖掘其作用机制，并积极开展临床研究如多中心随机对照试验，重视中药单体双向调节作用、毒副反应及与中药特性的结合，为中药单体治疗胰腺癌奠定良好基础。