清热利湿类中成药治疗非酒精性脂肪性肝病的网状Meta分析

高 风，郭丽君*，黄萍萍，张智博, 3，付双清, 3，马晓昌*

清热利湿类中成药治疗非酒精性脂肪性肝病的网状Meta分析

高 风1, 2，郭丽君1, 2*，黄萍萍1, 2，张智博1, 2, 3，付双清1, 2, 3，马晓昌1, 2*

1. 中国中医科学院西苑医院中医证候全国重点实验室，北京 100091 2. 国家中医心血管病临床医学研究中心，北京 100091 3. 北京中医药大学研究生院，北京 100029

系统评价7种清热利湿类口服中成药治疗非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的有效性和安全性。检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方（Wanfang）、维普（VIP）以及PubMed、Cochrane Library、Embase数据库自建库至2022年10月1日所发表的7种清热利湿类中成药治疗NAFLD的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），对符合纳入、排除标准的研究进行文献质量评价及网状Meta分析。纳入37项RCTs，共3472例患者。试验组均使用清热利湿类中成药联合常规治疗，对照组均使用常规治疗。网状Meta分析显示，在临床总有效率方面，胆宁片＋常规治疗、壳脂胶囊＋常规治疗、强肝胶囊＋常规治疗、化滞柔肝颗粒＋常规治疗、大黄利胆胶囊＋常规治疗及当飞利肝宁胶囊＋常规治疗均优于常规治疗；在降低血丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗、胆宁片＋常规治疗、强肝胶囊＋常规治疗、壳脂胶囊＋常规治疗均优于常规治疗；在降低血天冬氨酸氨基转移酶（aspartic aminotransferase，AST）方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗、胆宁片＋常规治疗、强肝胶囊＋常规治疗、壳脂胶囊＋常规治疗均优于常规治疗；在降低血总胆固醇（total cholesterol，TC）方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗、壳脂胶囊＋常规治疗、强肝胶囊＋常规治疗均优于常规治疗；在降低血三酰甘油（triglyceride，TG）方面，壳脂胶囊＋常规治疗、护肝宁片＋常规治疗、胆宁片＋常规治疗、化滞柔肝颗粒＋常规治疗、强肝胶囊＋常规治疗均优于常规治疗。累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）概率排序显示，当飞利肝宁胶囊＋常规治疗及壳脂胶囊＋常规治疗分别为提升总有效率、降低TG的最佳方案，化滞柔肝颗粒＋常规治疗为降低ALT、AST、TC的最佳方案。清热利湿类中成药联合常规治疗NAFLD具有明显优势，但由于纳入的研究普遍方法学质量评价偏低，研究结果仍需高质量RCT予以验证。

非酒精性脂肪性肝病；清热利湿；系统评价；网状Meta分析；胆宁片；壳脂胶囊；强肝胶囊；化滞柔肝颗粒；大黄利胆胶囊；当飞利肝宁胶囊；护肝宁片

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指非过量饮酒和其他明确肝脏损害因素所致的肝脏内脂肪沉积过多的代谢性应激性肝损伤，为临床常见肝脏疾患[1]。全球范围内NAFLD的患病率约为25%，而在我国NAFLD已经取代乙型病毒性肝炎成为最常见的慢性肝病[2-4]。NAFLD病因较多，高热量饮食、多坐少动等不良生活方式，肥胖、2型糖尿病、血脂异常和代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）等是NAFLD的发生发展的独立危险因素[5]。NAFLD不仅与肝脏相关死亡、肝癌和肝移植风险增加有关，还与动脉粥样硬化性心血管疾病和结直肠肿瘤等疾病高发密切相关[6]。随着我国人群肥胖和MetS负担的不断增加，NAFLD呈稳步上升且低龄化发病趋势，为NAFLD患者寻找更加有效的治疗方法迫在眉睫。

中医药作为一种传统而有效的治疗策略，在NAFLD中的研究受到重视。研究表明中医药具有改善肝脏脂质代谢、减轻肝脏炎症、减少肝纤维化和调节肠道菌群等作用，被广泛应用于NAFLD的临床治疗[7]。流行病学调查和文献研究显示，湿热蕴结证为NAFLD常见中医临床证型之一[8-10]。经专家共识意见[11-12]推荐，查阅《中国药典》2020年版[13]以及中、英文文献数据库检索，筛选出临床常用于治疗湿热蕴结型NAFLD的中成药有胆宁片、壳脂胶囊、强肝胶囊、大黄利胆胶囊、化滞柔肝颗粒、护肝宁片和当飞利肝宁胶囊。本研究通过收集上述7种清热利湿类口服中成药治疗NAFLD的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）资料，采用网状Meta分析方法，客观比较此类中成药治疗NAFLD的临床疗效和安全性，为临床选择最优的中医辨证治疗方案提供参考及依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究设计 纳入研究为胆宁片、壳脂胶囊、强肝胶囊、大黄利胆胶囊、化滞柔肝颗粒、护肝宁片和当飞利肝宁胶囊治疗NAFLD的RCTs。试验分组组间均衡性好，具有可比性。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 明确诊断为NAFLD的患者，年龄、性别、种族、病程、临床表现等不限。

1.1.3 干预措施 依据《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[14]，将治疗MetS和肝脏损伤的化学药物定义为常规治疗。试验组在常规治疗的基础上分别联合胆宁片、壳脂胶囊、强肝胶囊、大黄利胆胶囊、化滞柔肝颗粒、护肝宁片和当飞利肝宁胶囊治疗；对照组为上述其他中成药联合常规治疗或单纯常规治疗。药物疗程至少超过1个月，对相关药物的使用应符合药品说明书。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为总有效率[总有效率＝(显效例数＋有效例数)/总例数]。次要结局指标包括：①丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT），②天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST），③总胆固醇（total cholesterol，TC），④三酰甘油（triglyceride，TG）。安全性指标为药物不良反应/事件等[15]。纳入的研究应包含以上指标其中之一。

1.2 文献排除标准

（1）重复发表的文献，仅对最早发表的文献数据进行提取；（2）来源于会议、报纸、专利和学位论文等；（3）无法获取全文的文献；（4）期刊撤回的文献。

1.3 检索策略

主要采取计算机检索，结合手工检索所有可能纳入文献的参考文献以提高查全率。中文数据库包括中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方（Wanfang）、维普（VIP），英文数据库包括PubMed、Cochrane Library、Embase。采用主题词结合自由词的方式进行全面检索。检索时限各数据库均设定为建库至2022年10月1日，具体检索式以CNKI和PubMed为例。

CNKI检索式：SU＝（非酒精性脂肪肝OR非酒精性脂肪性肝病OR非酒精性肝脂肪变OR单纯性脂肪肝OR非酒精性脂肪性肝炎OR非酒精性肝炎OR非乙醇性脂肪性肝病OR非乙醇性脂肪肝）AND SU＝（壳脂胶囊OR强肝胶囊OR大黄利胆胶囊OR当飞利肝宁胶囊OR护肝宁片OR化滞柔肝颗粒OR胆宁片）AND FT＝随机；PubMed 检索式：[(non-alcoholic fatty liver disease [MeSH Terms]) OR (nonalcoholic fatty liver disease) OR (non-alcoholic fatty liver disease) OR (nonalcoholic fatty liver) OR (non-alcoholic fatty liver) OR (nonalcoholic steatohepatitis) OR (non-alcoholic steatohepatitis) OR (NAFL) OR (NAFLD) OR (NASH)] AND [(Kezhi Capsules) OR (Qianggan Capsules) OR (Dahuang Lidan Capsules) OR (Dangfei Liganning Capsules) OR (Huganning Tablets) OR (Huazhi Rougan Granules) OR (Daniganning Tablets)] AND (Randomized controlled trial [pt])。

1.4 文献筛选及资料提取

2位研究者分别按照提前制定的检索式独立检索，依据纳入、排除标准筛选并提取纳入研究中的一般情况、干预措施、结局指标等资料。数据提取完成后由第3位研究者进行核对，过程中如有分歧，则交由主要研究者主导讨论并共同确定。

1.5 质量评价

纳入研究的质量评价采用RevMan 5.4.1软件上的偏倚风险评估工具。由2位评价人员依据Cochrane手册5.1版本中的评价标准，根据每项研究的研究方法和结果，对纳入研究进行随机序列产生，分配隐藏，对研究者、受试者施盲，研究结果盲法评价，结果数据完整性，选择性报告，其他方面偏倚7个方面的项目评价，做出高风险、低风险和不清楚的判断。如2位评价者对评价结果持不同意见，则交由主要研究者参与商议并共同作出决定。

1.6 统计分析

运用Stata 17软件的network与mvmeta组命令绘制网络关系图并进行频率学框架下的网状Meta分析。比值比（odds ratio，OR）和均数差（mean difference，MD）分别用于描述二分类变量和连续型变量，各效应量均采用95%置信区间（confidence interval，CI）表示。对每个结局指标，均使用累积概率排名曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）预测各治疗措施的疗效并进行排序。绘制比较-校正漏斗图的，以此对各结局指标是否有发表偏倚或小样本效应展开评估。

2 结果

2.1 文献检索

通过数据库检索共获得670篇相关文献，其中中文数据库得到627篇文献，英文数据库得到43篇文献。将检索得到的文献题录导入NoteExpress软件，剔除重复文献获得298篇文献。依据纳入、排除标准，阅读文献题目和摘要筛选获得83篇文献，进一步阅读全文筛选，获得37篇文献，均为中文文献。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

所纳入的37项研究[16-52]涉及3472例患者，其中试验组1742例，对照组1730例。干预措施方面，试验组均为常规治疗分别联合7种清热利湿类口服中成药，其中胆宁片14项[16-29]、壳脂胶囊6项[30-35]、强肝胶囊7项[36-42]、化滞柔肝颗粒5项[43-47]、大黄利胆胶囊2项[48-49]、护肝宁片2项[50-51]、当飞利肝宁胶囊1项[52]；对照组均为常规治疗。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

2.3 纳入研究的方法学质量评价

37项研究中有15项[20-23,27,29,34,36-38,42-43,47,49,52]报告了随机分配序列方法为随机数字表法，其余研究仅提及随机；所有研究均未报告分配随机隐藏；1项研究[17]报告了盲法；所有研究的结局指标数据均完整且可提取；所有研究均未发现存在选择性报告。纳入研究的方法学质量评价见图2。

表1 纳入文献的基本特征

续表1

T-试验组 C-对照组 — -未提及 ①总有效率 ②ALT ③AST ④TC ⑤TG

T-treatment group C-control group — -not mentioned ①total effective rate ②ALT ③AST ④TC ⑤TG

2.4 临床总有效率

2.4.1 证据网络 有29项研究报告了临床总有效率情况，形成的证据网络涉及6种中成药，各干预措施之间的网状关系见图3-A。

2.4.2 网状Meta分析 在提高临床总有效率方面，胆宁片＋常规治疗[OR＝5.98，95% CI (3.76，9.52)]、壳脂胶囊＋常规治疗[OR＝5.63，95% CI (3.19，9.95)]、强肝胶囊＋常规治疗[OR＝4.12，95% CI (2.35，7.21)]、化滞柔肝颗粒＋常规治疗[OR＝5.94，95% CI (3.38，10.45)]、大黄利胆胶囊＋常规治疗[OR＝3.55，95% CI (1.56，8.05)]、当飞利肝宁胶囊＋常规治疗[OR＝7.82，95% CI (1.64，37.36)] 均优于常规治疗，差异具有统计学意义（＜0.05）；6种中成药＋常规治疗之间两两比较，组间差异均不具有统计学意义（＞0.05）。7种干预措施治疗NAFLD的临床总有效率的两两比较见表2。

图2 纳入文献产生偏倚风险项目所占比例

图3 临床总有效率 (A)、ALT (B)、AST (C)、TC (D)、TG (E) 的证据网络

表2 临床总有效率的网状Meta分析

字体加粗代表差异具有统计学意义，表4、6、8、10同

Bold fonts represent statistically significant differences, same as tables 4, 6, 8 and 10

2.4.3 SUCRA 概率排序 根据SUCRA可知，在改善临床总有效率方面，当飞利肝宁胶囊＋常规治疗成为最佳干预措施的可能性最大。概率排序依次为当飞利肝宁胶囊＋常规治疗（74.5%）＞胆宁片＋常规治疗（69.1%）＞化滞柔肝颗粒＋常规治疗（67.5%）＞壳脂胶囊＋常规治疗（64.0%）＞强肝胶囊＋常规治疗（40.3%）＞大黄利胆胶囊＋常规治疗（34.6%）＞常规治疗（0.1%）。7种干预措施治疗NAFLD的总有效率SUCRA概率排序见表3和图4-A。

2.5 ALT

2.5.1 证据网络 32项研究报告的患者血ALT情况可形成证据网络，涉及7种中成药，各干预措施之间的网状关系见图3-B。

2.5.2 网状Meta分析 在改善血ALT水平方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗[MD＝24.20，95% CI (14.83，33.56)]、胆宁片＋常规治疗[MD＝15.88，95% CI (9.53，22.23)]、强肝胶囊＋常规治疗[MD＝15.22，95% CI (7.06，23.38)]、壳脂胶囊＋常规治疗[MD＝12.35，95% CI (2.42，22.28)] 均优于常规治疗，差异有统计学意义（＜0.05）。此外，7种中成药分别联合常规治疗之间两两比较，组间差异均不具有统计学意义（＞0.05），见表4。

2.5.3 SUCRA概率排序 根据SUCRA可知，在改善血ALT水平方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗成为最佳干预措施的可能性最大。概率排序依次为化滞柔肝颗粒＋常规治疗（92.4%）＞当飞利肝宁胶囊＋常规治疗（67.3%）＞胆宁片＋常规治疗（63.7%）＞强肝胶囊＋常规治疗（60.4%）＞壳脂胶囊＋常规治疗（48.1%）＞大黄利胆胶囊＋常规治疗（33.6%）＞护肝宁片＋常规治疗（29.9%）＞常规治疗（4.7%）。8种干预措施治疗NAFLD的血ALT水平SUCRA概率排序见表5和图4-B。

表3 临床总有效率的SUCRA概率排序

图4 临床总有效率 (A)、ALT (B)、AST (C)、TC (D)、TG (E) 的累积概率

表4 ALT的网状Meta分析

2.6 AST

2.6.1 证据网络 29项研究报告的患者血AST情况可形成证据网络，涉及7种中成药，各干预措施之间的网状关系见图3-C。

2.6.2 网状Meta分析 在改善血AST水平方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗[MD＝20.69，95% CI (12.29，29.08)]、胆宁片＋常规治疗[MD＝11.68，95% CI (5.16，18.20)]、强肝胶囊＋常规治疗[MD＝9.48，95% CI (1.78，17.19)]、壳脂胶囊＋常规治疗[MD＝8.48，95% CI (0.26，16.71)] 均优于常规治疗，差异有统计学意义（＜0.05）。此外，化滞柔肝颗粒＋常规治疗与壳脂胶囊＋常规治疗及护肝宁片＋常规治疗的比较差异有统计学意义（＜0.05），见表6。

2.6.3 SUCRA概率排序 根据SUCRA可知，在改善血AST水平方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗成为最佳干预措施的可能性最大。概率排序依次为化滞柔肝颗粒＋常规治疗（91.7%）＞当飞利肝宁胶囊＋常规治疗（71.6%）＞大黄利胆胶囊＋常规治疗（61.0%）＞胆宁片＋常规治疗（59.0%）＞强肝胶囊＋常规治疗（48.0%）＞壳脂胶囊＋常规治疗（42.8%）＞护肝宁片＋常规治疗（19.2%）＞常规治疗（6.7%）。8种干预措施治疗NAFLD的血AST水平SUCRA概率排序见表7和图4-C。

表5 ALT的SUCRA概率排序

表6 AST的网状Meta分析

2.7 TC

2.7.1 证据网络 31项研究报告的患者血TC情况可形成证据网络，涉及7种中成药，各干预措施之间的网状关系见图3-D。

2.7.2 网状Meta分析 在改善血TC水平方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗[MD＝1.51，95% CI (0.68，2.35)]、壳脂胶囊＋常规治疗[MD＝1.05，95% CI (0.21，1.89)]、强肝胶囊＋常规治疗[MD＝1.00，95% CI (0.24，1.75)] 均优于常规治疗，差异有统计学意义（＜0.05）。此外，化滞柔肝颗粒＋常规治疗与壳脂胶囊＋常规治疗、护肝宁片＋常规治疗的比较差异有统计学意义（＜0.05），见表8。

表7 AST的SUCRA概率排序

表8 TC的网状Meta分析

2.7.3 SUCRA概率排序 根据SUCRA可知，在改善血TC水平方面，化滞柔肝颗粒＋常规治疗成为最佳干预措施的可能性最大。概率排序依次为化滞柔肝颗粒＋常规治疗（86.1%）＞壳脂胶囊＋常规治疗（64.2%）＞强肝胶囊＋常规治疗（61.7%）＞当飞利肝宁胶囊＋常规治疗（59.6%）＞胆宁片＋常规治疗（46.3%）＞大黄利胆胶囊＋常规治疗（39.6%）＞护肝宁片＋常规治疗（33.9%）＞常规治疗（8.7%）。8种干预措施治疗NAFLD的血TC水平SUCRA概率排序见表9和图4-D。

表9 TC的SUCRA概率排序

2.8 TG

2.8.1 证据网络 30项研究报告的患者血TG情况可形成证据网络，涉及7种中成药，各干预措施之间的网状关系见图3-E。

2.8.2 网状Meta分析 在改善血TG水平方面，壳脂胶囊＋常规治疗[MD＝0.93，95% CI (0.70，1.15)]、护肝宁片＋常规治疗[MD＝0.74，95% CI (0.38，1.11)]、胆宁片＋常规治疗[MD＝0.58，95% CI (0.44，0.72)]、化滞柔肝颗粒＋常规治疗[MD＝0.45，95% CI (0.26，0.65)]、强肝胶囊＋常规治疗[MD＝0.38，95% CI (0.19，0.58)] 均优于常规治疗，差异有统计学意义（＜0.05）。此外，壳脂胶囊＋常规治疗优于胆宁片＋常规治疗、化滞柔肝颗粒＋常规治疗、强肝胶囊＋常规治疗、大黄利胆胶囊＋常规治疗、当飞利肝宁胶囊＋常规治疗，差异具有统计学意义（＜0.05）；护肝宁片＋常规治疗优于大黄利胆胶囊＋常规治疗、当飞利肝宁胶囊＋常规治疗，胆宁片＋常规治疗优于大黄利胆胶囊＋常规治疗、当飞利肝宁胶囊＋常规治疗，差异均具有统计学意义（＜0.05）。见表10。

2.8.3 SUCRA概率排序 根据SUCRA可知，在改善血TG水平方面，壳脂胶囊＋常规治疗成为最佳干预措施的可能性最大。概率排序依次为壳脂胶囊＋常规治疗（96.9%）＞护肝宁片＋常规治疗（83.2%）＞胆宁片＋常规治疗（71.2%）＞化滞柔肝颗粒＋常规治疗（52.9%）＞强肝胶囊＋常规治疗（43.0%）＞大黄利胆胶囊＋常规治疗（27.3%）＞当飞利肝宁胶囊＋常规治疗（22.3%）＞常规治疗（3.2%）。8种干预措施治疗NAFLD的血TG水平SUCRA概率排序见表11和图4-E。

表10 TG的网状Meta分析

2.9 安全性评价

纳入的37项研究中，19项研究报道了不良反应/事件的发生情况，7项研究报道2组均未见明显不良反应，12项研究报道的不良反应/事件情况见表12。

2.10 发表偏倚

以临床总有效率、ALT、AST、TC、TG为结局指标绘制比较-校正漏斗图。如图5-A、E所示，在以临床总有效率、TG为结局指标的漏斗图中，漏斗图分布基本对称，说明发表偏倚的可能性较小。如图5-B～D所示，在以ALT、AST、TC为结局指标的漏斗图中，纳入研究分布不均，说明存在一定的发表偏倚。

3 讨论

NAFLD临床表现缺乏特异性，轻症常在健康体检时发现，部分患者出现全身乏力、胁肋胀痛、肝区隐痛、食欲减退、恶心呕吐、上腹胀满等其他消化道症状。根据其临床表现可归属于中医“肥气”“积证”“胁痛”“癥瘕”“痰浊”“肝胀”等疾病范畴。目前专家共识[53]将NAFLD的中医病名确定为“肝癖”“胁痛”“积聚”。中医认为本病病因主要与饮食、劳逸、情志、脾胃等有关。病机为气、湿、痰、瘀相互搏结，阻滞肝络所致。本病多为本虚标实，虚表现为脾气虚弱，肝肾亏损；标实表现为肝郁气滞、湿热内蕴、痰阻血瘀。湿热蕴结证作为临床常见的NAFLD中医证型，是专家共识[11-12]中分型的基本证型之一，治当清热利湿。大量RCTs[16-52]和Meta分析[54-57]表明，清热利湿类口服中成药联合常规治疗在提高NAFLD临床治疗效果方面具有一定优势，但不同的中成药疗效优劣不一，疗效比较缺乏证据。因此本研究利用网状Meta分析对清热利湿类中成药治疗NAFLD的相关疗效指标进行了比较排序，以期指导相关药物的临床选择。

表12 不良反应/事件的发生情况

与传统Meta分析相比，网状Meta分析可以进行多种干预措施的对比，契合中医辨证论治、诊疗方案多样的特点[58]。本研究网状Meta分析结果显示，在提高临床总有效率方面，排名前3的干预措施为当飞利肝宁胶囊＋常规治疗、胆宁片＋常规治疗、化滞柔肝颗粒＋常规治疗；在降低血ALT水平方面，排名前3的干预措施为化滞柔肝颗粒＋常规治疗、当飞利肝宁胶囊＋常规治疗、胆宁片＋常规治疗；在降低血AST水平方面，排名前3的干预措施为化滞柔肝颗粒＋常规治疗、当飞利肝宁胶囊＋常规治疗、大黄利胆胶囊＋常规治疗；在降低血TC水平方面，排名前3的干预措施为化滞柔肝颗粒＋常规治疗、壳脂胶囊＋常规治疗、强肝胶囊＋常规治疗；在降低血TG水平方面，排名前3的干预措施为壳脂胶囊＋常规治疗、护肝宁片＋常规治疗、胆宁片＋常规治疗。在安全性方面，试验组不良反应的发生大多为胃肠道不适、皮疹、头昏等，多未处理自行缓解，表明清热利湿类中成药治疗NAFLD的安全性较好。

7种清热利湿类中成药虽然均用于NAFLD的防治，研究显示其作用机制却不尽相同，这可能解释它们不同的临床效果。化滞柔肝颗粒能发挥降低胰岛素抵抗、改善肠屏障功能、抑制内毒素血症、调节肠道菌群紊乱从而减轻NAFLD所致肝损伤[59-61]。当飞利肝宁胶囊能降低核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）介导的肝脏氧化应激水平，促进肝脏蛋白质合成和胆汁代谢，调控疾病进展中转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和纤溶酶原激活剂抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表达，从而抑制肝星状细胞活化、胶原增生及促进细胞外基质降解，从而预防肝纤维化，发挥保肝作用[62-64]。胆宁片能降低肝组织中的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，升高丙二醛（malonaldehyde，MDA）含量，从而抗脂质过氧化和氧自由基过多，改善肝脏的炎性损伤及脂肪变性程度[65-66]。壳脂胶囊能够上调肝组织氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）、胰岛素受体（insulin receptor，IR）mRNA及蛋白的表达，并能够显著减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）分泌，发挥降低胰岛素抵抗，调解脂肪代谢，改善肝脏功能，对NAFLD肝脏炎症起到抑制作用[67-68]。强肝胶囊可能影响细胞因子TGF-β1/果蝇母本抗生存因子蛋白（small mother against decapentaplegic，Smad）信号通路和下调血小板衍生生长因子BB（platelet-derived growth factor-bb，PDGF-BB）表达发挥抑制肝纤维化作用[69-70]。大黄利胆胶囊能改善肝功能及血脂代谢紊乱，减轻肝脏氧化应激损伤[71]。护肝宁片可能影响蛋白闭锁小带蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）、封闭蛋白1（Claudin-1）和闭合蛋白（occludin）的表达，改善肠黏膜机械屏障功能，从而减轻肝脏和结肠组织损伤[72]。

图5 临床总有效率 (A)、ALT (B)、AST (C)、TC (D)、TG (E) 的比较-校正漏斗图

本研究仍存在一定的局限性：纳入的绝大多数原始研究经方法学质量评估为一般，除1项研究报告盲法外，其余均未报告是否采用盲法，降低了结果的可信度；纳入的所有研究均为间接比较，由于原始研究的问题而缺乏不同中成药之间的直接比较信息，经统计分析得出的结果可能与真实世界药物疗效存在差异；大部分原始研究对患者中医证型关注度比较欠缺，且未依据证型纳入患者，缺乏中医证候疗效评价；部分干预措施如大黄利胆胶囊、护肝宁片和当飞利肝宁胶囊，纳入的RCTs和样本量均较少，对结果可靠性可能产生影响；各临床试验开展时期分布不一致，所纳入研究以当时的诊疗标准为依据，疗效判定标准存在不一致，可能出现实施和评估偏倚；结局指标也并非完善，对NAFLD的核心结局指标如肝纤维化评分等关注度不足；各原始研究采纳的疗效标准存在分歧，可能对药物总有效率的比较产生影响。

综上所述，在常规治疗的基础上联合使用胆宁片、壳脂胶囊、强肝胶囊、化滞柔肝颗粒、大黄利胆胶囊、护肝宁片、当飞利肝宁胶囊之一均能够显著提高NAFLD的临床疗效。其中当飞利肝宁胶囊在提高临床总有效率累计排序结果中排在前列，化滞柔肝颗粒侧重于降低血ALT、AST、TC水平，壳脂胶囊则侧重于降低血TG水平。本研究结果为如何选择治疗NAFLD的清热利湿类口服中成药提供参考，但由于研究存在局限性，尚待进一步验证，未来应当开展高质量的临床研究为NAFLD的临床诊疗提供更多高质量的循证证据。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Network Meta-analysis of Chinese patent medicine for clearing heat and removing dampness in treatment of non-alcoholic fatty liver disease

GAO Feng1, 2, GUO Li-jun1, 2, HUANG Ping-ping1, 2, ZHANG Zhi-bo1, 2, 3, FU Shuang-qing1, 2, 3, MA Xiao-chang1, 2

1. National Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Syndrome, Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China 2. National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology, Beijing 100091, China 3. Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of seven oral Chinese patent medicines for clearing heat and removing dampness in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The randomized controlled trials (RCTs) of seven Chinese patent medicines for clearing heat and removing dampness in the treatment of NAFLD were retrieved from databases including CNKI, Sinomed, Wanfang, VIP , PubMed, Cochrane Library and Embase, and the time range for searching was from the establishment of databases to October 1, 2022. The literature quality evaluation and network Meta-analysis were then conducted for the included studies.A total of 37 RCTs with 3472 patients were finally included. The experimental group was treated with a combination of Chinese patent medicine for clearing heat and removing dampness and conventional therapy, and the control group was treated with conventional therapy. Network Meta-analysis results showed that, in terms of total effective rate, Danning Tablets (胆宁片) + conventional therapy, Kezhi Capsules (壳脂胶囊) + conventional therapy, Qianggan Capsules (强肝胶囊) + conventional therapy, Huazhi Rougan Granules (化滞柔肝颗粒) + conventional therapy, Dahuang Lidan Capsules (大黄利胆胶囊) + conventional therapy, Dangfei Liganning Capsules (当飞利肝宁胶囊) + conventional therapy were all superior to conventional therapy. In terms of reducing alanine aminotransferase (ALT), Huazhi Rougan Granules + conventional therapy, Danning Tablets + conventional therapy, Qianggan Capsules + conventional therapy, Kezhi Capsules + conventional therapy were all superior to conventional therapy. In terms of reducing aspartate aminotransferase (AST), Huazhi Rougan Granules + conventional therapy, Danning Tablets + conventional therapy, Qianggan Capsules + conventional therapy, Kezhi Capsules + conventional therapy were all superior to conventional therapy. In terms of reducing blood total cholesterol (TC), Huazhi Rougan Granules + conventional therapy, Kezhi Capsules + conventional therapy, Qianggan Capsules + conventional therapy were all superior to conventional therapy. In terms of reducing blood triglycerides (TG), Kezhi Capsule + conventional therapy, Huganning Tablets (护肝宁片) + conventional therapy, Danning Tablets + conventional therapy, Huazhi Rougan Granules + conventional therapy, Qianggan Capsules + conventional therapy were all superior to conventional therapy. The surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) probability ranking showed that Dangfei Liganning Capsules + conventional therapy and Kezhi Capsules + conventional therapy were the best regimens to improve the total efficiency and reduce TG respectively, and Huazhi Rougan Granules + conventional therapy was the best regimen to reduce ALT, AST and TC.Chinese patent medicines for clearing heat and removing dampness combined with conventional therapy has obvious advantages in the treatment of NAFLD. However, because of the low methodological quality of some included studies, the results of the study still need to be further verified by high-quality RCTs.

non-alcoholic fatty liver disease; clearing heat and removing dampness; systematic review; network Meta-analysis; Danning Tablets; Kezhi Capsules; Qianggan Capsules; Huazhi Rougan Granules; Dahuang Lidan Capsules; Dangfei Liganning Capsules; Huganning Tablets

R285.64

A

0253 - 2670(2023)22 - 7511 - 15

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.028

2023-04-23

国家重点研发计划（2018YFC1707404）

高 风，博士研究生，研究方向为中西医结合循证医学研究。E-mail: 975582427@qq.com

通信作者：郭丽君，博士，主治医师，研究方向为中西医结合循证医学研究。E-mail: 15210021596@163.com

马晓昌，教授，博士生导师，研究方向为中西医结合防治心血管疾病研究。E-mail:maxiaochang@x263.net

[责任编辑 潘明佳]