丙酚替诺福韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙肝肝硬化代偿期临床疗效观察

梁 铭,严广德,黄树现

(广东省怀集县人民医院,广东 肇庆 526400)

根据世界卫生组织的数据,全球约有2亿人感染乙肝病毒,其中约有2%～10%的感染者会发展成肝硬化。而在中国,根据国家卫健委发布的数据,2019年中国的乙肝病毒感染率约为7.4%,其中约有10%～30%的感染者会发展成肝硬化。乙肝肝硬化十分常见,发病率较高,具有病程较长、起病隐匿、易多次发作等特点。乙肝硬化早期是代偿期,代偿期由于肝脏代偿功能较强一般无明显症状,部分患者可出现轻微消化系统症状,如食欲减退、恶心等,临床上常常有很多患者,误以为是慢性胃病而延误治疗,若治疗不及时,将进展为肝硬化失代偿期,肝脏失代偿后最为明显的表现便是肝功能损害和门脉高压,并伴多系统受累,晚期可出现多种并发症,部分患者甚至进展为肝癌,故需及早治疗[1]。及早在代偿期实施相应的治疗可有效延缓肝硬化疾病进展,目前临床上治疗该期患者以抗病毒、抗肝纤维化、免疫调节等治疗为主,丙酚替诺福韦(TAF)是常用的一种一线抗病毒药,该药可对乙肝病毒DNA的复制进行有效抑制,但单一使用疗效欠佳,需联合其他治疗。近年来,国家中医药局大力提倡中医治疗,我国中医中药治疗这种肝脏疾病取得了进展,结合我院实际,对该病在抗病毒治疗基础上加上扶正化瘀胶囊治疗取得了比单一抗病毒药物更好的效果,现探讨如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院治疗的100例乙肝肝硬化代偿期患者(2020年6月～2022年6月治疗),按照抽签法分为两组,即A组(50例),男35例,女15例,年龄33～78岁,平均(55.87±8.16)岁和B组(50例),男32例,女18例,年龄32～76岁,平均(55.16±8.05)岁。纳入标准:①所有患者都有不同程度的肝炎临床表现:乏力、纳差、尿黄、腹胀、消瘦、脾大等;②所有患者均符合2019年《肝硬化诊治指南》中诊断标准[2]及中国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》中诊断标准[3]和2019版《中国肝纤维化诊断与治疗共识》[4];③HBV-DNA阳性;ALT<5×ULN;入选前半年未使用过保肝及抗病毒、抗纤维化药物治疗;均签订同意研究协议书。排除标准:①排除慢性丙型肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、重叠其他病毒性肝炎、合并恶性肿瘤;②妊娠期或哺乳期女性;③合并精神障碍。两组资料均衡可比,P>0.05。

1.2 方法

保肝、积极预防并发症、维持水电平衡是两组患者必需的基础治疗;在此基础上,A组予以丙酚替诺福韦片(TAF)(齐鲁制药有限公司生产,国药准字H20203610,25mg/片)口服,一片/次,1次/d,该药约定在晚餐时随食物一起服用。B组在上述基础之上加以扶正化瘀胶囊(上海黄海制药有限公司生产,国药准字Z20020073,0.3g/粒)口服,5粒/次,3次/d,餐后服用,一疗程是24周,两组均治疗2个疗程。

1.3 观察指标

对比两组的下列指标:

(1)临床疗效:评价标准[5]:显效:患者症状(腹水、黄疸、乏力、肝性脑病、胃肠道症状、体重下降等)基本消失,实验室检查基本正常;有效:症状缓解,实验室检查改善;无效:未满足以上标准。

(2)肝功能检查采用日立牌7600全自动生化仪器:血清总胆红素(TBIL,3.7～17.1μmol/L)、谷丙转氨酶(ALT,10～40 U/L)、谷草转氨酶(AST,10～40 U/L)、人血白蛋白(ALB,35～55 g/L)。

(3)肝纤维化指标采用全自动化学发光仪检测:层粘连蛋白[LN,(115.7±17.3)ng/mL]、透明质酸[HA,(57±27)μg/L]、Ⅲ型前胶原(PCⅢ,0～15 ng/mL)、IV型胶原(IV-C,30～140ng/mL)。

(4)用ELISA法、PCR法检测治疗前后HbeAg转阴率、HBV-DNA转阴率,所用试剂是深圳市亚辉龙生物科技有限公司生产。

(5)治疗前及治疗结束检测肝硬度检查:使用Fibroscan是法国Echosens公司生产肝脏硬度值(LSM)评价。

(6)治疗前后肝影像学变化(门静脉主干直径)。

(7)观察两组治疗过程出现的不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效对比

A组治疗显效36例,有效14例,无效0例;B组治疗显效39例,有效11例,无效0例。两组总有效率均为100.00%,差异无统计学意义(χ2=0.000,P=1.000)。

2.2 两组治疗前后肝功能指标对比

TBIL、ALT、AST、ALB:B组改善更显著(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标对比

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标对比

LN、HA、PCⅢ、IV-C:B组降低比A组更明显(P<0.05)。详见表2。

表2 两组肝纤维化指标对比

2.4 两组HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率对比

HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率:两组无统计学差异(P>0.05)。详见表3。

表3 两组HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率对比[n(%)]

2.5 两组治疗前后门静脉主干直径、LSM对比

门静脉主干直径、LSM:治疗前无统计学差异(P>0.05),治疗后两组均有所下降,但B组下降更明显(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后门静脉主干直径、LSM对比

2.6 两组不良反应对比

A组出现1例头晕头痛,1例其它反应,不良反应发生率为4.00%,B组出现1例胃肠道反应,不良反应发生率为2.00%,两组无统计学差异(χ2=0.344,P=0.058)。

3 讨论

肝硬化在我国十分常见,发病率较高,诱发该病的原因较多,主要有病毒性肝炎、长期胆汁瘀积、酒精中毒、药物、代谢障碍、循环障碍、工业毒物、营养障碍、免疫因素、血吸虫病等,其中乙型肝炎是最常见的一个病因,乙肝病毒不断攻击患者肝脏,诱发肝损伤,疾病进展过程中不断出现以下病理表现,即肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成等,在此病变刺激下,逐渐发展为肝硬化。乙肝肝硬化具有治愈难度较高、病程较长、症状易反复发作等特点,发病早期患者肝脏代偿功能相对较强,后期病情进展可诱发多种并发症,甚至可进展为肝癌,故需及早治疗。研究发现,乙肝病毒(HBV)不断复制是加剧病情进展的主要原因,其复制可导致患者肝组织反复出现炎症,反复炎症可促使肝细胞出现广泛性坏死,进而加重患者病情,故需抑制病毒复制[6]。目前临床上常用的抗病毒药有多种,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是其中常用的一种,丙酚替诺福韦是其主要成分,应用该药后其主要成分通过肝脏摄取性转运体、被动扩散等途径进入到原代肝细胞,后在该肝细胞中水解为替诺福韦(该过程由羧酸酯酶1辅助),水解的替诺福韦随后形成二磷酸替诺福韦(经磷酸化过程),此产物是活性代谢产物,该产物在HBV逆转录酶的辅助下进行整合,整合完成后嵌入到病毒的DNA中,此嵌入过程可将DNA链终止,从而对HBV的复制进行有效抑制[7]。TAF具有多种优点:抗病毒作用最强,耐药率最低,目前零耐药,控制乙肝相关的肝脏炎症作用快,能有一定限度能逆转肝纤维化功能,对肾功能及骨密度损害少等优点,《慢性乙型肝炎基层诊疗指南(实践版·2020)》强烈推荐使用;该药虽具有强效的抗病毒效果,但该药依然无法切底清除肝细胞内乙肝病毒,加之患者自身免疫能力影响,单一应用TAF可能无法使所有患者达到根治,同时该药改善肝纤维化效果欠佳。

乙肝发展为肝硬化的重要因素和病理阶段是肝纤维化,该病变主要由肝脏慢性长期损伤引起,肝纤维化在组织学上是可逆的,由此可见,该类患者的治疗关键不仅在于抑制HBV DNA复制,还在于肝纤维化的减轻和逆转,故需联合其他治疗。近年来,中医治疗该病取得了良好进展,与西医治疗相比,该治疗具有其独特优势,中医治疗具有多靶点、多环节的药理学作用,不仅可有效控制和延缓肝纤维化,还可促使机体免疫提升。中医将这种肝病归为以下几种范畴,即“积聚”、“鼓胀”、“胁痛”、“痛瘕”等,认为该病为本虚标实之证,其病机为肝血瘀阻,兼肝肾阴虚,故治宜益精养肝、活血祛瘀,同时中医认为该病肝纤维化病机为湿热余毒未尽、正虚邪念等导致气血瘀滞,阻于肝,治疗应以养肝健脾、活血化瘀为主[8]。此次研究即应用了扶正化瘀胶囊治疗,该药主要成分有以下几种,即丹参、桃仁、五味子、松花粉、发酵虫草菌粉、绞股蓝等,其中丹参具有良好的消痈凉血、止痛祛瘀、调经活血等作用,桃仁可活血祛瘀、抗炎镇痛,发酵虫草菌粉具有良好的益精补肾、活血益气之功效,绞股蓝的作用较多,包括安神养心、保肝解毒、清热解毒、益气健脾等,五味子具有良好的补肾益气、收敛固涩、敛肺滋肾、养阴固精作用,松花粉可燥湿收敛、益气祛风,该药中诸多成分合用,共奏益精养肝、滋补肝肾、活血化瘀等作用。现代药理学研究发现,该药中的丹参可对患者肝内胶原酶活性进行调节,加强肝原降解,桃仁中的水煎醇沉液可发挥良好的舒张血管作用,利于祛瘀,并且其提取物还利于预防和减轻肝纤维化,虫草菌丝不仅利于促使机体免疫力增强,还可抗自由基损伤、抗脂质过氧化损伤,进而有效保护肝细胞,绞股蓝可通过多靶点、多途径等将机体免疫细胞激活,进而利于增强免疫,五味子可通过增加免疫细胞数量而促使机体免疫力提升[9]。同时研究发现,该药还可对转化生长因子β1(枯否细胞)等的自分泌刺激及信号转导途径等产生抑制,通过该过程而对星状细胞活性进行积极抑制,从而通过抑制其活性而对基质损伤进行有效调节,进而通过该过程而达到良好的抗肝纤维化作用[10]。该药中的多种成分共同使用,可在最大程度上发挥活血化瘀、健脾养肝、抗肝纤维化的作用,将这种药物用于该病的治疗中可对患者的肝纤维化进程进行有效抑制、缓解和减轻,甚至可逆转该病变,促使患者肝脏内改善。除此之外,这种药物不良反应少。

丙酚替诺福韦是一种治疗慢性丙型肝炎的口服药物,常用于肝硬化的治疗。而扶正化瘀胶囊是一种中药复方制剂,可调节体内代谢平衡、增强人体免疫力、改善肝脏功能,常作为辅助治疗肝硬化的药物。本次研究结果显示:总有效率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率,两组无统计学差异(P>0.05),说明单纯使用丙酚替诺福韦与联合扶正化瘀胶囊在治疗肝硬化疗效方面无太大区别。有研究表明,丙酚替诺福韦联合扶正化瘀胶囊治疗肝硬化的疗效优于单纯使用丙酚替诺福韦。研究使用了乙肝相关肝硬化患者作为研究对象,对比了丙酚替诺福韦联合扶正化瘀胶囊与单纯丙酚替诺福韦治疗肝硬化的疗效。结果显示,丙酚替诺福韦联合扶正化瘀胶囊组的患者血清ALT、AST、GGT、ALB、胆红素等指标均有所改善,且不良反应率低于单纯使用丙酚替诺福韦的患者。本次研究结果显示两组肝纤维化指标、门静脉主干直径、LSM较治疗前有明显下降,B组下降更为明显(P<0.05),两组不良反应相比B组少于A组,但两组无统计学差异(P>0.05),可见联合方案可有效控制患者病情进展,并可有效改善患者肝硬度、肝纤维化,同时可减少不良反应发生。

综上所述,乙肝肝硬化代偿期采取TAF联合扶正化瘀胶囊治疗疗效较好。