西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌的有效性和安全性的Meta分析

李会琴,姚丽鸽,张柳艳,王莹杰,李佳音

(郑州市第三人民医院肿瘤内科,郑州 450000)

乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中居首位[1]。在我国,乳腺癌的发病率呈逐年升高趋势,每年有30余万名女性被诊断出乳腺癌,20岁发病率开始升高,45～50岁达到峰值[2]。随着新的治疗方式出现,乳腺癌的病死率逐年降低,虽然西医手术治疗效果较佳,但是仍然无法避免手术和术后化疗给患者带来的并发症和不良反应[3]。为缓解上述问题,近年来随着中西医结合治疗手段的推广,西黄丸/胶囊作为中医传统组方为治疗乳腺癌带来了新的选择。本研究通过Meta分析方法,对西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌的疗效等进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型:国内外公开发表的随机对照试验(RCT)文献。(2)研究对象:经过病理学检查/细胞学证实或影像学检查确诊为乳腺癌的患者[1]。(3)干预措施:观察组患者接受西黄丸/西黄胶囊辅助常规治疗;对照组患者单纯接受常规治疗。(4)结局指标:治疗有效率;生活质量评分[卡诺夫斯凯计分(KPS)或FACT-B评分];免疫功能指标(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)或肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原153(CA153)和糖类抗原125(CA125)];不良事件(白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、恶心呕吐、肝肾功能异常和骨髓抑制等)。(5)排除标准:重复发表的文献;无法获得全文的文献;非RCT文献;质量评价较低的文献。

1.2 文献检索策略

检索发表于PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、万方数据库(Wanfang Data)和维普数据库(VIP)中的西黄丸、西黄胶囊治疗乳腺癌的相关研究。收集建库以来至2022年12月2日所收录的相关论文。中文数据库检索词有“西黄丸”“西黄胶囊”和“乳腺癌”;英文数据库检索词有“Xihuang pill”“Xihuang capsule”和“breast cancer”。

1.3 资料提取与文献质量评价

由2名研究者独立筛选文献,交叉核对,如有分歧,则与第3名研究者商讨解决。根据纳入与排除标准筛选文献,提取文内相关数据。运用“Assessment of Multiple Systematic Reviews 2”(AMSTAR 2)量表对纳入文献进行质量评估[4]。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.4统计软件进行Meta分析。多臂研究将多个相同类别的干预组合并为一组,采用I2、P统计量进行异质性检验,若I2≤50%、P≥0.1,提示研究间的异质性可以接受,采用固定效应模型(FEM);反之,提示异质性较大,则采用随机效应模型(REM)。发表偏倚采用漏斗图进行分析。计数资料采用相对危险度(RR)、比值比(OR)及其95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究的基本特征

在计算机上参照检索式共得到408篇文献,其中在CNKI得到118篇,在Wanfang Data得到116篇,在VIP得到69篇,在SinoMed得到85篇,在the Cochrane Library得到8篇,在PubMed得到12篇;在筛重、阅读题目与摘要、阅读全文后,最终纳入12篇RCT文献[5-16],共1 260例患者。文献筛选流程见图1;纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的方法学质量评价

(1)随机分配方法:3篇文献[9-11]使用随机数字表法,1篇文献[7]使用单盲随机抽样法,1篇文献[14]使用随机抽签法,上述5篇文献皆评价为“低风险”;4篇文献[5-6,13,16]提及随机分组,但未描述方法,评价为“未知风险”;2篇文献[8,12]为回顾性分析,按治疗方式分组,1篇文献[15]按就诊顺序分组,上述3篇文献皆评价为“高风险”。(2)分配方案隐藏:纳入的研究方案均不明,评价为“未知风险”。(3)盲法:虽然纳入研究均未实施盲法,但系统评价员判断结局不太可能受到缺乏盲法的影响,均评价为“低风险”。(4)结果数据的完整性:4篇文献[5,11,13,16]记录了相关疗效、KPS评分/FACT-B评分、免疫功能指标/肿瘤标志物指标和不良事件发生情况,评价为“低风险”;其余研究均有观测指标缺失,评价为“高风险”。(5)选择性报道研究结果:无选择性报道研究结果,评价为“低风险”。(6)其他偏倚来源:未引入其他来源的偏倚,评价为“低风险”。纳入文献的偏倚风险评估见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效率:9篇文献[5,7-8,10-14,16]报告了治疗有效率,各研究间的异质性可以接受(I2=14%,P=0.32),选用FEM分析。结果显示,观察组患者的治疗有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.000 01),见图3。发表偏倚评估见图4。

图3 治疗有效率的Meta分析森林图

图4 治疗有效率的发表偏倚漏斗图

2.3.2 生活质量评分:(1)KPS评分。4篇文献[9,12-13,16]报告了关于KPS评分,各研究间的异质性较大(I2=91%,P<0.000 01),选用REM分析。结果显示,观察组患者的KPS评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.000 01),见图5。(2)FACT-B评分。2篇文献[11-12]报告了FACT-B评分,各研究间的异质性较大(I2=83%,P=0.02),选用REM分析。结果显示,观察组患者的FACT-B评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.000 1),见图6。

图6 FACT-B评分的Meta分析森林图

2.3.3 免疫功能指标:(1)CD3+。5篇文献[6-7,10,14-15]报告了CD3+水平,各研究间的异质性较大(I2=74%,P=0.004),选用REM分析。结果显示,观察组患者的CD3+水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.000 01),见图7。(2)CD4+。6篇文献[6-8,10,14-15]报告了CD4+水平,各研究间的异质性较大(I2=63%,P=0.02),选用REM分析。结果显示,观察组患者的CD4+水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.000 01),见图8。(3)CD8+。5篇文献[6-8,10,14]报告了CD8+水平,各研究间的异质性较大(I2=89%,P<0.000 01),选用REM分析。结果显示,观察组患者的CD8+水平低于对照组,但差异无统计学意义(P=0.05),见图9。(4)CD4+/CD8+。4篇文献[6,8,11,14]报告了CD4+/CD8+水平,各研究间的异质性较大(I2=89%,P<0.000 01),选用REM分析。结果显示,观察组患者的CD4+/CD8+水平高于对照组,差异有统计学意义(P=0.003),见图10。

图7 CD3+水平的Meta分析森林图

图8 CD4+水平的Meta分析森林图

图9 CD8+水平的Meta分析森林图

图10 CD4+/CD8+水平的Meta分析森林图

2.3.4 肿瘤标志物指标:(1)CEA。9篇文献[5,7,9,11-16]报告了CEA水平,各研究间的异质性较大(I2=93%,P<0.000 01),选用REM分析。结果显示,观察组患者的CEA水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.000 01),见图11。(2)CA153。8篇文献[5,7,9,11-12,14-16]报告了CA153水平,各研究间的异质性较大(I2=97%,P<0.000 01),选用REM分析。结果显示,观察组患者的CA153水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.000 01),见图12。(3)CA125。5篇文献[7,9,12-14]报告了CA125水平,各研究间的异质性较大(I2=97%,P<0.000 01),选用REM分析。结果显示,观察组患者的CA125水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.000 1),见图13。

图11 CEA水平的Meta分析森林图

图12 CA153水平的Meta分析森林图

图13 CA125水平的Meta分析森林图

2.3.5 不良事件:(1)白细胞减少。6篇文献[5,7,10,13-14,16]报告了白细胞减少发生情况,各研究间的异质性较大(I2=51%,P=0.07),选用REM分析。结果显示,观察组患者白细胞减少发生情况少于对照组,差异有统计学意义(P=0.03),见图14。(2)血小板减少。4篇文献[5,7,10,14]报告了血小板减少发生情况,各研究间的异质性可以接受(I2=42%,P=0.16),选用FEM分析。结果显示,观察组患者血小板减少发生情况少于对照组,差异有统计学意义(P=0.008),见图15。(3)胃肠道反应。7篇文献[5,8,11-14,16]报告了胃肠道反应发生情况,各研究间的异质性可以接受(I2=0%,P=0.55),选用FEM分析。结果显示,观察组患者胃肠道反应发生情况少于对照组,差异有统计学意义(P=0.000 3),见图16。(4)恶心呕吐。7篇文献[5,7,10-11,13-14,16]报告了恶心呕吐发生情况,各研究间的异质性可以接受(I2=0%,P=0.42),选用FEM分析。结果显示,观察组患者恶心呕吐发生情况少于对照组,差异有统计学意义(P=0.000 1),见图17。(5)肝肾功能异常。6篇文献[7-8,10,12,14,16]报告了肝肾功能异常发生情况,各研究间的异质性可以接受(I2=0%,P=0.99),选用FEM分析。结果显示,观察组患者肝肾功能异常发生情况少于对照组,差异有统计学意义(P=0.04),见图18。(6)骨髓抑制。4篇文献[7-8,10,12]报告了骨髓抑制发生情况,各研究间的异质性可以接受(I2=0%,P=0.91),选用FEM分析。结果显示,观察组患者骨髓抑制发生情况少于对照组,但差异无统计学意义(P=0.14),见图19。

图14 白细胞减少发生情况的Meta分析森林图

图15 血小板减少发生情况的Meta分析森林图

图16 胃肠道反应发生情况的Meta分析森林图

图17 恶心呕吐发生情况的Meta分析森林图

图19 骨髓抑制发生情况的Meta分析森林图

3 讨论

西黄丸作为经典组方,由牛黄、麝香、乳香和没药4味中药组成,功效为清热解毒、散结消肿,主治热毒壅结证造成的痈疽疖毒,同时可治疗流注、瘰疬和癌肿。方中,牛黄长于清热解毒、化痰散结,且具有抗炎、抗病原微生物、抗氧化、抑制肿瘤细胞生长的作用,为君药[17];臣药麝香辛温走窜,善于活血散瘀、疏通经络;君臣两药同用,强于化痰散结,消肿溃坚。佐以乳香、没药,消肿止痛,祛邪扶正。但由于麝香、乳香、没药皆为活血药,为防止内出血,后世医家也在西黄丸的使用中提出禁久服的注意事项[18]。目前,西黄丸在临床上多被用于治疗恶性肿瘤,如乳腺癌、肺癌、肝癌和直肠癌等,效果显著[19-20]。

本研究结果显示,在西医常规治疗的基础上加用西黄丸/胶囊,在提高乳腺癌患者的治疗有效率、生活质量评分,提高免疫细胞指标CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平,降低肿瘤标志物CEA、CA125和CA153水平等方面皆优于单纯使用西医常规治疗,但在降低免疫细胞指标CD8+水平方面无明显优势;在安全性方面,可减少白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、恶心呕吐和肝肾功能异常的发生,但在减少骨髓抑制发生方面无明显优势。其原因可能与样本量太小有关,如能收集更多、质量更高的多中心、大样本、双盲临床RCT研究,或许对于西黄丸/胶囊的安全性评价将更加客观、准确。

本研究存在以下不足:(1)样本量较少,且均为国内文献,质量可能有待商榷。(2)部分研究的分组方法、分配隐藏、盲法等方面均不够科学,可能会受到研究者或受试者的主观因素影响导致结果出现偏倚。(3)纳入的研究随访记录不够完善,有选择性报告偏倚的可能。因此,本研究的结论有待今后选取更多高质量的RCT文献进一步分析、验证。