中成药联合常规西药治疗功能性消化不良的网状Meta分析Δ

常 雨,张艮霜,范明明

(黑龙江省中医药科学院研究生院,哈尔滨 150036)

功能性消化不良(functional dyspesia,FD)是一种发生在胃、十二指肠区域的功能性胃肠病,主要表现为餐后饱胀不适、早饱以及上腹部疼痛或烧灼感,但常规检查(包括胃镜等)无其他疾病表现证据。FD的病理生理学在很大程度上是未知的,而内脏超敏反应、肠道菌群失调、胃肠道运动障碍和脑-肠相互作用障碍等得到了罗马Ⅳ标准以及最近欧洲专家的多国共识支持。虽然该病无明显的器质性病变,但具有复杂和长期的临床症状,及时识别和治疗FD至关重要。FD在中医学中属于“胃痛”和“胃痞”范畴,临床多采用健脾、和胃、理气、消胀等治法辨证施治[1]。近年来,中医药在功能性胃肠病中的应用受到广泛关注,相关研究表明,中医药可以显著改善胃排空延迟、增强胃肠蠕动、调节神经递质释放等,进而改善FD患者的临床症状。目前,口服中成药联合常规西药治疗FD取得了显著效果,相关指南推荐治疗FD的中成药主要有枳术宽中胶囊、乌灵胶囊、气滞胃痛颗粒、香砂平胃颗粒、达立通颗粒、胃苏颗粒和荆花胃康胶丸等[2-3]。既往研究证据表明,上述中成药联合常规西药治疗FD优于单纯西药治疗。但是,中成药的种类较多且疗效存在差异,暂时还没有中成药直接对比的相关研究,医师在临床上往往根据经验选择用药。因此,本研究通过对7种中成药在FD治疗中的临床效果进行客观对比,从而为临床合理选用治疗方案提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型:随机对照试验(RCT),语言限定为中英文。(2)研究对象:明确诊断为FD的患者,不限性别、年龄、病程、国籍和种族。诊断标准包括不限于罗马Ⅲ标准、罗马Ⅳ标准及国内相关权威共识等。(3)干预措施:对照组患者使用常规西药治疗;观察组患者在对照组基础上给予枳术宽中胶囊、乌灵胶囊、气滞胃痛颗粒、香砂平胃颗粒、达立通颗粒、胃苏颗粒、荆花胃康胶丸7种口服中成药。两组患者用药剂量、用法均不限,疗程<6个月。(4)结局指标:临床总有效率、胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)和不良反应。(5)排除标准:学位论文、病例报告、回顾性和前瞻性队列研究、动物实验、综述及重复发表的文献;中英文发表重复的文献;有明显错误或不清楚的研究;合并其他疾病的研究。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)和PubMed,检索时限截至2022年9月23日。中文检索词包括“功能性消化不良”“上腹痛疼痛综合征”“餐后不适综合征”“FD”“枳术宽中胶囊”“乌灵胶囊”“气滞胃痛颗粒”“香砂平胃颗粒”“达立通颗粒”“胃苏颗粒”和“荆花胃康胶丸”等。英文检索词包括“functional dyspepsia、randomized controlled trial”“randomized clinical trial”“random”“Zhizhu Kuanzhong”“Wuling”“Qizhi Weitong”“Xiangsha Pingwei”“Dalitong”“Weisu”和“Jinghua Weikang”等。

1.3 文献筛选与资料提取

首先由2名研究人员负责筛选检索到的文献,所有检索到的初步研究都被导入NoteExpress软件V3.X版本,并执行自动和手动重复文献剔除,然后由上述2名研究人员根据标题和摘要进行独立筛选,最后根据纳入标准对所选RCT的全文进行审查。以上2名研究人员之间的任何分歧都通过与第3名研究人员讨论后解决。

1.4 纳入研究的质量评价

使用RevMan 5.4软件中偏倚风险评估工具的6个项目对入选文献进行质量评价,由2名评价员独立完成并交叉核对。依据评价标准对文献进行“低风险”“未知风险”和“高风险”3种质量判断。

1.5 统计学方法

网状Meta分析使用Stata软件17.0版本基于频率学框架进行。使用netleague命令来报告两两比较之间的结果,并以表格形式呈现。对于二分类变量,采用比值比(OR)作为效应分析统计量;对于连续性变量,采用均数差(MD)作为效应分析统计量;各效应量均提供其95%CI表示,当95%CI包括1/0时,表示差异无统计学意义。采用证据网络图显示不同干预措施之间的直接比较,其中节点的大小代表每种干预措施的样本量,连接节点的连接线的粗细表示直接比较两种干预措施的研究数量。计算各干预措施的累积排序概率曲线下面积(SUCRA),SUCRA为0%～100%,代表一种治疗方法属于最佳选择的概率。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步进行数据库检索得到文献716篇,其中39项研究符合纳入标准,见图1。

图1 基于PRISMA的文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征

最终纳入39项RCT研究[4-42],涉及3 718例患者(观察组1 868例,对照组1 850例);观察组在常规西药(对照组)基础上分别联合应用7种不同中成药,其中涉及枳术宽中胶囊的研究共11项[4-14],乌灵胶囊4项[15-18],气滞胃痛颗粒6项[19-24],香砂平胃颗粒4项[25-28],达立通颗粒3项[29-31],胃苏颗粒8项[32-39],荆花胃康胶丸3项[40-42],见表1。

2.3 纳入研究的风险偏倚评价

16项研究[4-6,11,15,17,22-24,28,30,32-34,36,38]按随机数字表法分组,其余23项仅提及“随机”或未描述具体分组方式,所有研究数据完整性较好。纳入研究的偏倚风险评价见图2。

2.4 临床总有效率

2.4.1 证据网络:38项研究[4-24,26-42]报告了中成药联合常规西药治疗FD的临床总有效率。各干预措施间的证据网络见图3,可以看出常规西药节点最大,说明样本量最多;枳术宽中胶囊+常规西药与常规西药之间的线段最粗,说明该对比研究数量最多。

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图3 临床总有效率的证据网络

2.4.2 网状Meta分析:与常规西药治疗相比,枳术宽中胶囊(OR=3.65,95%CI=2.47～5.39)、乌灵胶囊(OR=6.08,95%CI=3.46～10.67)、气滞胃痛颗粒(OR=4.23,95%CI=2.42～7.39)、香砂平胃颗粒(OR=7.90,95%CI=2.96～21.09)、达立通颗粒(OR=4.15,95%CI=1.85～9.28)、胃苏颗粒(OR=4.01,95%CI=2.61～6.15)、荆花胃康胶丸(OR=7.19,95%CI=3.76～13.72)联合常规西药的效果更优,且差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 临床总有效率的网状Meta分析[OR(95%CI)]

2.4.3 SUCRA概率排序:在临床总有效率方面,概率排序由高至低分别为香砂平胃颗粒+常规西药(82.2%)>荆花胃康胶丸+常规西药(81.9%)>乌灵胶囊+常规西药(72.3%)>气滞胃痛颗粒+常规西药(45.4%)>达立通颗粒+常规西药(44.9%)>胃苏颗粒+常规西药(40.4%)>枳术宽中胶囊+常规西药(32.9%)>常规西药(0),见表3。临床总有效率的累计概率见图4。

表3 临床总有效率的SUCRA概率排序

2.5 血清MTL水平

2.5.1 证据网络:16项研究[4-9,11,25-30,32-34]报告了中成药联合常规西药治疗提高FD患者血清MTL水平的效果,各干预措施间的证据网络见图5。

图5 血清MTL水平的证据网络

2.5.2 网状Meta分析:与常规西药治疗相比,枳术宽中胶囊联合常规西药的效果更优(MD=44.94,95%CI=20.84～69.03),且差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 血清MTL水平的网状Meta分析[MD(95%CI)]

2.5.3 SUCRA概率排序:在提高血清MTL水平方面,概率排序由高至低分别为枳术宽中胶囊+常规西药(87.2%)>胃苏颗粒+常规西药(74.4%)>香砂平胃颗粒+常规西药(50.7%)>达立通颗粒+常规西药(20.4%)>常规西药(17.3%),见表5。血清MTL水平的累计概率见图6。

表5 血清MTL水平的SUCRA概率排序

图6 血清MTL水平的累计概率

2.6 血清GAS水平

2.6.1 证据网络:11项研究[4,6-7,25-29,32-34]报告了中成药联合常规西药治疗提高FD患者血清GAS水平的效果,各干预措施间的证据网络见图7。

图7 血清GAS水平的证据网络

表6 血清GAS水平的网状Meta分析[MD(95%CI)]

2.6.3 SUCRA概率排序:在提高血清GAS水平方面,概率排序由高至低分别为香砂平胃颗粒+常规西药(89.6%)>胃苏颗粒+常规西药(57.2%)>枳术宽中胶囊+常规西药(56.2%)>达立通颗粒+常规西药(39.2%)>常规西药(7.8%),见表7。血清GAS水平的累计概率见图8。

表7 血清GAS水平的SUCRA概率排序

2.7 安全性评价

23项研究[4,6-7,9-12,14-15,17-19,21,24-25,27-30,33-35,42]报告了中成药联合常规西药治疗FD的不良反应,由于判定标准不一,本研究只进行描述性分析。结果显示,中成药联合常规西药的不良反应整体少于单纯使用常规西药治疗。

2.8 发表偏倚检验

针对临床总有效率、血清MTL水平和血清GAS水平3项指标绘制“校正-比较”漏斗图,结果显示,对称度均不佳,提示纳入研究可能存在一定的偏倚或小样本效应,见图9。

A.临床总有效率;B.血清MTL水平;C.血清GAS水平。

3 讨论

近年来,FD的全球发病率呈逐年升高趋势,与健康人群相比,FD患者存在心理合并症,但是尚不清楚是在患者出现FD症状之前就有的还是由症状引起的[43]。由于对疾病的病理生理学理解有限,FD的治疗选择非常有限,大多数可用的疗法都是基于症状,并且经常引起争议。例如,腹痛和运动障碍是FD的2个标志性症状,镇痛药和中枢神经调节剂通常用于治疗腹痛,但使用上述药物会导致肠道运动障碍加剧。近年来,大量RCT与系统评价研究结果表明,中成药联合常规西药治疗FD优于单纯西药治疗,但是,目前中成药的临床应用缺乏疗效及安全性证据。本研究采用网状Meta分析方法,对7种中成药联合常规西药治疗FD的疗效进行评价,为之后的临床决策提供合适的理论证据。网状Meta分析结果显示,7种中成药联合常规西药治疗FD的疗效均优于单纯常规西药治疗;在提高临床总有效率方面,香砂平胃颗粒联合常规西药最有可能成为最佳干预措施;在提高血清MTL水平方面,枳术宽中胶囊联合常规西药最有可能成为最佳干预措施;提高血清GAS水平方面,香砂平胃颗粒联合常规西药最有可能成为最佳干预措施。

GAS作为一种胃肠道激素,在胃底、十二指肠和空肠等部位广泛分布,主要由胃窦G细胞分泌,其主要功能是当释放后进入血液循环会刺激胃酸分泌,还可通过促进胃窦及胃体收缩频率,延迟胃排空,促进胆汁和胃蛋白酶分泌,增加胃肠道的运动。本研究结果提示,香砂平胃颗粒具有较好的临床应用价值,在提高有效率方面为7种中成药之首选,在提高血清GAS水平方面也有独特优势。同时,香砂平胃颗粒在临床应用广泛,价格合适。该药主要成分为香附、砂仁、厚朴、陈皮等,香附具有疏肝解郁、理气宽中的功效,《本草备要》中记载,香附“主一切气”,为临床上治疗胃腹胀痛的常用药;砂仁有和胃、醒脾之功,以行滞气,擅于治疗腹痛痞胀[44]。现代药理学研究结果表明,厚朴、陈皮可以促进胃肠蠕动,并能抑制肠内异常发酵。

体内MTL的释放受到脂肪、胆汁和十二指肠酸化的刺激。移行性复合运动(MMC)是一种平滑肌活动模式,在消化间状态期间每隔1.5～2.0 h从胃移动到远端小肠,其通过清除小肠中未消化的食物、碎屑和细菌来发挥作用,研究发现,MTL水平与MMC的阶段同步波动,并在蠕动收缩最强期(Ⅲ期)前达到峰值[45]。此外,MTL还可以促进胃蛋白酶的分泌,提高胃排空率,胃排空率是衡量胃内容物输送至十二指肠的速度的指标。综上,MTL是胃肠道运动的重要调节剂。本研究结果提示,枳术宽中胶囊在改善血清MTL水平方面具有较好的表现。枳术宽中胶囊的主要成分为白术、枳实、柴胡等,具有健脾和胃、理气消痞的功效。

本研究采用网状Meta分析方法,比较了不同中成药联合常规西药治疗FD的疗效,但仍存在局限性:(1)本研究纳入的个别干预措施文献数量较少,给部分指标的比较带来了不精确性,表现为95%CI包括或接近零效应;(2)由于原始数据有限,本研究纳入的结局指标不充足,无法评估更多的临床指标,也缺乏反映中成药远期疗效的长期随访指标;(3)中成药之间仅存在间接比较。因此,应谨慎看待网状Meta分析的结果。