基于APOSTEL系列研究早产保胎药物治疗临床试验方法学的分析与探讨Δ

杜博冉,史湘君,张雪艳,王爱华,阴赪宏#,冯 欣#

(1.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院药事部,北京 100026; 2.首都医科大学附属北京天坛医院风湿免疫科,北京 100070)

早产是产科相关的重要疾病之一,如何预防及治疗早产一直是妇产科临床研究的重点和难点[1]。阿托西班作为新型早产保胎治疗药物,其安全性较传统早产治疗药物更为突出[2]。但相对高昂的价格使其临床应用存在一定争议[3]。目前,阿托西班已在我国上市并应用,同时我国仿制药亦进入临床应用,但对于阿托西班治疗早产的有效性及经济性,我国尚缺乏相关高质量的临床研究。如何依据我国国情,开展相关早产保胎药物治疗的临床试验设计,针对相关保胎药物开展遴选及评估,日益成为妇产科临床药学所关注的重点[4]。早产保胎治疗结局评估(APOSTEL)系列研究自2009年起即以早产相关治疗为主线[5],针对硝苯地平、阿托西班等治疗手段开展临床评估,其研究方案的设计随着研究的不断推进亦在不断完善。同时,研究者通过对每期研究结果的评估,进一步丰富研究方案的相关设定[6]。本研究通过对早产中保胎治疗系列研究APOSTEL进行分析,比较方法学设计方案及研究结果对方案调整的影响,评估保胎药物在临床试验设计中所需关注的要点,为我国进一步开展相关保胎药物临床评价提供借鉴及参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究者对APOSTEL系列研究相关研究方案(protocol)及成果相关已发表文献进行检索及收集,通过双人核对及评估,针对APOSTEL系列研究内容进行筛选及信息提取。

1.2 APOSTEL系列研究中研究方案相关方法学分析

针对APOSTEL系列研究方案相关设计要点进行分析,包括研究作者、研究年份、研究目标、纳入标准、排除标准、统计学预计纳入样本量、试验组与对照组干预措施、结局指标、研究类型和时间跨度。

1.3 APOSTEL系列研究中研究成果及对方法学设计的反馈

通过对APOSTEL系列研究相关研究成果报告的研究作者、研究年份、主要结果和研究结论等内容进行评估,总结对比研究方案相关要点,分析研究成果对于研究方案的改进及影响。

2 结果

2.1 APOSTEL相关研究方案的主要特点及设计

APOSTEL系列研究所发表的研究方案自2009年起,共有6项针对早产相关治疗,最新版为2019年发布的关于评估阿托西班治疗晚期早产患者的临床评估。研究从Ⅰ期前瞻性队列研究,发展为国家范围内的多中心、随机对照研究,8期研究则为国际间多中心、双盲、随机对照研究,其试验设计的复杂性及执行难度逐渐增大,见表1。

表1 APOSTEL系列研究方案特点比较

2.1.1 研究目标:研究目标的设定方面,Ⅰ期评估纤连蛋白实验(fFN)对于先兆早产的诊断价值,在试验设计中初步探讨了硝苯地平的治疗可能;进而在Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期探讨硝苯地平和阿托西班对于先兆早产患者的保胎效果评估;Ⅵ期研究以子宫托作为治疗手段进行评估;8期研究中依旧以阿托西班作为治疗手段,评估其对晚期早产患者的治疗效果。

2.1.2 纳入标准:纳入标准中从早期研究方案较为模糊的诊断定义,到后期系列研究中逐渐细化,主要标准包括患者年龄≥18岁,妊娠周期基本波动于24～34周,宫缩强度为每30 min至少3次宫缩,同时合并,(1)宫颈长度≤10～15 mm;(2)宫颈长度≤30 mm,≥10～15 mm,fFN试验阳性;(3)胎膜早破,单胎双胎均纳入研究。8期研究中,如无法测量宫颈长度,fFN阳性或胰岛素样生长因子结合蛋白1(Actim Partus试验)阳性亦可纳入。

2.1.3 排除标准:排除标准的设定方面,主要包括因母体因素需立即分娩,如溶血肝功能异常血小板减少综合征(HELLP综合征)、子痫前期、妊娠期高血压疾病、早产临产和宫口开≥3 cm等;胎儿不良因素,如胎儿窘迫、宫内感染、严重先天畸形和胎儿染色体异常等;已进行相关保胎药物治疗或存在治疗药物禁忌证。

2.1.4 统计学预计纳入人数:样本量计算方面,系列研究均以α=0.05,β=0.2为标准,在国家范围内的多中心、随机对照研究中,试验组对结局的改善多以绝对比率为标准,如将复合新生儿发病率从25%降至14%。8期研究作为国际间多中心研究,则选择以相对比率为标准,如达到40%的改善效果,表示对照组若为10%的发生率,则试验组的疾病发生率为6%,同时考虑脱落率及失访的影响。

2.1.5 试验组与对照组干预措施:干预措施的设定中,主要以48 h作为先兆早产保胎治疗周期,Ⅱ期研究中以硝苯地平维持治疗作为目的,其周期为14 d,硝苯地平日剂量为80～120 mg,每6 h给药1次;阿托西班则按照常规6.75 mg负荷量后,前1～3 h以18 mg/h给药,后45 h以6 mg/h持续滴注。

2.1.6 结局指标:主要结局指标多选取新生儿不良结局或37周前早产发生,次要结局指标以孕产妇不良妊娠结局及新生儿重症监护室(NICU)相关监测指标为主。

2.2 APOSTEL相关研究成果及对方法学设计的影响

APOSTEL系列研究的Ⅰ期及Ⅱ期结果中,尽管硝苯地平对于先兆早产的保胎治疗及持续治疗未显示出明显改善,但研究者通过上述两期试验基本建立了先兆早产的临床工作流程,Ⅲ期研究方案设计中对于Ⅰ期及Ⅱ期的标准亦进行了承接,见表2。Ⅲ期研究中,研究者对先兆早产患者、患儿脑损伤、患者神经发育等方面分别发表了相关评价结果,其中van Vliet等[15]于2016年发表于Lancet的论文,至今仍为先兆早产保胎药物治疗领域较高质量的研究成果。基于原始数据,再次对胎膜早破的先兆早产患者进行二次倾向性评分比较;同时针对保胎药物阿托西班及硝苯地平进行药物经济学评价,其中保胎药物对于先兆早产患者及患儿的保胎治疗未体现出明显改善作用;阿托西班与硝苯地平对比,两者在治疗有效性方面无明显差异,由于阿托西班的价格明显较高,硝苯地平呈现更低的治疗成本,见表2。

表2 APOSTEL系列研究相关研究结果

Ⅳ期研究中,由于招募速度过慢,提早终止了试验。Ⅵ期研究成果是以研究者及受试孕产妇对于风险的认知作为呈现,其与研究方案中对于子宫颈托的治疗结果未见报道。尽管Ⅳ期及Ⅵ期研究结果与Ⅲ期相比,未体现更大的学术影响力,但研究者进一步对临床研究相关内容进行完善,设计并发表了8期临床研究的研究方案,8期研究作为APOSTEL系列研究中涉及范围最广、拟纳入人数最多的研究,目前正在进行中,其结果对于先兆早产保胎药物的治疗,尤其对于阿托西班的有效性、经济性的评估具有重要意义。

3 讨论

3.1 我国早产保胎药物治疗临床试验设计的必要性及紧迫性

随着“健康中国2030”规划纲要的颁布和实施,妊娠期用药安全已成为关乎我国人口安全的重要问题,越来越受到医患等多方的关注[22]。同时,随着目前人工辅助生殖技术的发展,很多孕产妇对于妊娠投入了大量的人力物力,患者对于早产保胎治疗的诉求相当迫切,临床实践工作中,由于此类患者对于妊娠结局的期望较高,产科医师往往承受着较大的压力[23]。

随着阿托西班作为新型宫缩抑制剂的上市,其相比利托君等药物在安全性上表现出更大的优势[3]。但由于其价格较传统治疗药物硝苯地平等更为昂贵,阿托西班治疗早产具有较高的经济成本,同时美国食品药品监督管理局目前仍未批准其在美国地区上市[24],对其临床应用适宜性的争论始终存在[25]。

针对我国早产保胎治疗的药物选择,如何开展高质量的临床研究已成为妇产科临床药学所关注的重点和难点。

3.2 APOSTEL系列研究临床研究设计的要点及借鉴

APOTSEL系列研究自2009年开始,针对早产相关的治疗手段设计多次临床研究,具有丰富的经验和积累,APOSEL-Ⅲ所形成的研究结果依旧成为目前最主要的临床参考[15,26]。本研究通过对APOSTEL系列研究方案及研究结果进行比较,分析APOSTEL的发展脉络及设计要点。尽管随着研究的深入,所发表研究成果各自的研究目标存在着一定的变化,但其对于早产相关治疗的主线一直延续。APOSTEL系列研究中对于纳入与排除标准、预计纳入样本量、试验组及对照组的干预措施、结局指标等试验设计要点的共通之处同样值得借鉴,2022年APOSTEL再次对8期研究方案进行调整,预期49.8%相对改善率(不良妊娠结局阿托西班组6%vs.对照组11.95%),进而预期纳入760例孕产妇(单臂380例)[27]。

APOSTEL的Ⅳ期研究对于未足月胎膜早破患者保胎治疗临床试验因招募过慢的提前终止亦需引起今后研究者的重视;尽管Ⅵ期研究未发表研究设计中关于子宫颈托的相关研究结果,但其对于早产研究中风险评估及招募意愿的相关评估,对于今后早产的临床设计具有一定的参考意义[20-21]。

3.3 我国开展早产保胎药物相关临床研究的难点与解决措施

相比APOSTEL系列研究,我国开展早产保胎药物的相关研究亦存在差异。尽管APOSTEL系列研究中多为国家范围内多中心研究,但由于荷兰为经济发达国家,同时国土面积较小,在患者信息采集、试验招募和试验随访等方面存在一定优势,其对于早产治疗临床试验渐进式的设计及实施值得我国研究人员借鉴和参考[15]。

我国在设计相关试验中,研究目标可集中于药物有效性方面评价,进而递推至药物对新生儿长期影响及经济学相关评价。纳入标准方面,其与我国2014年发表的《早产临床诊断与治疗指南》[1]略有不同,其中早产妊娠周期、宫缩强度、宫颈长度与我国略有区别,对于fFN试验的诊断应用亦有区别[28]。我国指南中认为fFN试验的诊断意义较小,而APOSTEL及昆士兰相关指南[29]对于fFN试验阴性的除外作用持正向态度,同时对于宫颈长度处于中介范围内应用fFN试验及Actim Partus试验以诊断先兆早产。对于排除标准,主要集中于急需分娩的临床指征、不可避免的胎儿不良结局,以及药物禁忌证。

统计学预计纳入样本量方面,由于APOSTEL早期研究在荷兰境内开展,尽管为多中心研究,但其早产基准率相对可控,故应用绝对比例;而APOSTEL-8期为国际间研究,则采用相对比例改善作为计算标准。我国单中心试验可考虑应用绝对比例的改善进行计算;如开展多中心研究,考虑到我国地区发展的不平衡,可参考APOTSEL-8期研究中的相对比例改善进行样本量的计算[6]。APOSTEL研究中试验组及对照组涉及的药物治疗方案多与各国诊治指南相似,其对于48 h后延迟药物治疗的方案设定可作为一定的参考[14]。随着试验设计的不断推进,结局指标对于不良围产期结局的相关规定也在逐渐完善,我国研究者可参考相关内容,建设妊娠用药登记平台[30],为进一步开展个人参与者数据的相关研究提供基础[31]。

随着我国阿托西班仿制药的不断上市,包括阿托西班的集中采购已经开展,结合我国自身实际情况,参考APOSTEL系列研究的经验及教训,可针对阿托西班首先开展回顾性对照研究,同时结合妊娠用药登记相关方法开展队列研究,最终针对阿托西班对于早产的治疗及新生儿远期影响开展相关随机对照研究。我国幅员辽阔,人口流动性强,需进一步加强地区合作,结合不同层级医院开展多中心临床研究,可进一步加强对于患者出院后的长期随访。

综上所述,基于APOSTEL系列研究,我国可参考相关设计方案及发展脉络,针对研究目标、纳入与排除标准、预计纳入样本量、试验组及对照组药物方案和结局指标等内容进行完善及设计,依据我国国情开展高质量的早产药物保胎治疗临床研究。