2020—2022 年辽宁省肿瘤医院单抗类靶向治疗药物使用情况分析

黄丹雪，王艳

中国医科大学肿瘤医院 辽宁省肿瘤医院 药学部，辽宁 沈阳 110042

自1975 年单克隆抗体技术出现以来，现已经在生物科学领域取得了广泛的应用。1997 年美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了单克隆抗体药物用于肿瘤的治疗。近年来，随着分子生物学技术的不断进步和对肿瘤生物学行为认识的不断深入，肿瘤的分子靶向治疗在短短数年中取得了迅速发展。其中多种单克隆抗体类药物（如贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗等）被证实在治疗结直肠癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤中具有显著疗效[1-4]。辽宁省肿瘤医院是辽宁地区唯一的一所三级甲等肿瘤专科医院，是集肿瘤防治、科研、教学为一体的省级肿瘤防治中心。在恶性肿瘤的诊断与治疗上达到国内领先或先进水平。本研究通过分析辽宁省肿瘤医院2020—2022 年单抗类靶向药物的使用情况，为临床安全合理经济用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本文原始数据来源于辽宁省肿瘤医院2020 年1 月—2022 年12 月单抗类靶向药物销售及使用数据，包括药品的名称、规格、销售金额和数量等。

1.2 方法

统计单抗类靶向药物的销售金额和使用量，分析其近3 年来的用药趋势。限定日剂量（DDD）按照说明书推荐的每日常用剂量及《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2015 年版）[5]、《新编药物学》（第18 版）[6]确定药品的限定日剂量。用药频度（DDDs）＝某药品的年消耗量/该药的DDD 值，用来衡量用药频度，其数值越大，表示该药品的用药频度越大。药品限定日费用（DDC）＝某药品的年消耗金额/该药的DDDs 值，用来衡量药物的经济性。排序比值（B/A＝年消耗金额排序/DDDs 排序）越接近1，表明费用与DDDs 的同步性较好，费用较合理。

2 结果

2.1 单抗类靶向药物的整体使用情况

2020—2022 年，辽宁省肿瘤医院药品销售总金额逐年增长，单抗类靶向药物销售金额也逐年增长，尤其是2021 年较上1 年增长30.60%。2022 年增长较为平稳。相比2020 年，2021 年单抗类靶向药物构成比有所增长，2022 年略有下降，见表1。

表1 2020—2022 年单抗类靶向药物的使用金额Table 1 Consumption sum of monoclonal antibody targeting drugs from 2020 to 2022

2.2 单抗类靶向药物的用药金额及排序

2020—2022 年单抗类靶向药物的品种数逐年增多，分别为6、9、13 种。其中贝伐珠单抗和曲妥珠单抗连续3 年销量排名前2 位。帕妥珠单抗由2020 年的第5 位增长到2022 年的第3 位，销售金额占比也从2020 年的7.16%增长到2022 年的16.46%。利妥昔单抗和西妥昔单抗销售金额占比和排名近3 年基本维持不变。2022 年新增品种（维迪西妥单抗、维布妥昔单抗、达雷妥尤单抗等）销售金额排名相对靠后，见表2。

表2 2020—2022 年单抗类靶向药物的用药金额及排序Table 2 Consumption sums and sequences of monoclonal antibody targeting drugs from 2020 to 2022

2.3 单抗类靶向药物的DDDs 及排序

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和贝伐珠单抗的DDDs 近3 年稳居前3 位，其中曲妥珠单抗DDDs连续3 年均排在第1 位。西妥昔单抗和利妥昔单抗3 年DDDs 较为稳定。2021 年新增品种伊尼妥单抗排名第6 位。2022 年新增品种（维迪西妥单抗、维布妥昔单抗、达雷妥尤单抗等）DDDs 排名靠后，见表3。

表3 2020—2022 年单抗类靶向药物的DDDs 及排序Table 3 DDDs and sequences of monoclonal antibody targeting drugs from 2020 to 2022

2.4 单抗类靶向药物的DDC 和B/A

新增品种的达雷妥尤单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗等的DDC 值偏高。地舒单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等的DDC 值较低。从B/A 可以看出，2022 年曲妥珠单抗、伊尼妥单抗、帕妥珠单抗、地舒单抗的排序比＞1，利妥昔单抗、贝伐珠单抗的B/A＜1，见表4。

表4 2020—2022 年单抗类靶向药物的DDC 和排序比Table 4 DDC and B/A of monoclonal antibody targeting drugs from 2020 to 2022

3 讨论

3.1 单抗类靶向药物的用药金额及排名

乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，且呈逐年上升的趋势。至2020 年，全球女性乳腺癌新发病例约226 万例、死亡病例约68万例。1 项来自19 个中国代表性临床中心的数据显示，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性约占全部乳腺癌的24.7%[7]。其具有侵袭性强、生长快、易扩散等特点。其发病机制主要与HER2 过度表达或激活突变而引发的过度信号传导有关[8]。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，是首个治疗HER2 阳性乳腺癌的一线靶向治疗药物，已获批用于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗和HER2 阳性转移性乳腺癌的晚期治疗。其与HER2 胞外亚结构域Ⅳ的3 个不同区域相结合，通过直接和间接的方式有效抑制HER2 的同源二聚体激活进而阻断下游信号，抑制肿瘤细胞增殖和激活[9]。而帕妥珠单抗其作用机制与曲妥珠单抗互补，可与HER2 胞外结构域Ⅱ区相结合，与曲妥珠单抗结合的Ⅳ区处于对侧，抑制HER2 二聚体的形成。2012 年，美国食品药品监督管理局（FDA）基于CLEOPATRA 试验批准此三药联合方案（帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多烯紫杉醇）用于HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗[10-11]。2014 年，FDA 基于NEOSPHERE 试验批准帕妥珠单抗用于早期乳腺癌的新辅助治疗[12]。因此，曲妥珠单抗连续3 年销量排名在前2 位。帕妥珠单抗也由2020 年的第5 位增长到2022 年的第3位，销售金额占比也增长一倍多。贝伐珠单抗是首个经FDA 批准上市的应用于治疗转移性结直肠癌的重组人源化单克隆免疫球蛋白G1（Ig G1）抗体。其通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而达到抑制肿瘤血管生长的目的[13]。2010 年，贝伐珠单抗在中国被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，贝伐珠单抗的适应证主要包括转移性结肠癌，晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌，不可切除的肝细胞癌，宫颈癌，卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌），复发性胶质母细胞瘤等[14]。由于其适应证十分广泛，使其销售金额连续3 年稳居前3 位。

3.2 单抗类靶向药物的DDDs 及排序

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、贝伐珠单抗的DDDs与销售金额同步，近3 年稳居前3 位。2021 年新增品种伊尼妥单抗2021 年和2022 年DDDs 均排名第6 位。伊尼妥单抗是我国首个自主研发、经Fc 段修饰和生产工艺优化的抗HER-2 单克隆抗体，具有更强的抗体依赖的细胞毒作用（ADCC 效应）。中国多中心随机对照Ⅲ期临床研究已证实伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗HER2 阳性晚期乳腺癌具有显著有效性和良好的安全性。结果表明，与对照组相比，伊尼妥单抗联合长春瑞滨组使PFS 显著延长。基于此研究，2020 年伊尼妥单抗获批上市，用于治疗HER-2 阳性转移性乳腺癌，给中国的HER2 阳性乳腺癌患者提供更多的靶向治疗的机会[15]。

3.3 单抗类靶向药物的DDC 和B/A

新增品种的达雷妥尤单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗等的DDC 值偏高。其中达雷妥尤单抗，是一种全人源化的CD38 单克隆抗体，与骨髓瘤细胞表面的CD38 结合，通过ADCC 效应和补体依赖的细胞毒作用（CDC）特异性杀伤骨髓瘤细胞。其适应证是不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者或复发难治多发性骨髓瘤患者[16]。在MAIA 研究中，达雷妥尤单抗组的无进展生存期（PFS）明显延长[17]。在ALCYONE 研究中，达雷妥尤单抗组PFS 也明显延长[18]。维布妥昔单抗是一种抗体-药物偶联物，是由靶向CD30 的单克隆抗体本妥昔单抗和单甲基奥瑞他汀E 通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，进入体内后经内吞进入表达CD30 的细胞后，可以释放单甲基奥瑞他汀E，其作为一种微管破坏剂杀死靶细胞。其已被国内批准用于CD30 阳性的复发或难治性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤以及经典型霍奇金淋巴瘤的治疗[19]。恩美曲妥珠单抗是由曲妥珠单抗与一种强效的抗微管抑制剂美登素的衍生物组成。2013 年，FDA 批准恩美曲妥珠单抗用于HER-2 阳性晚期乳腺癌患者的治疗。目前其已成为国际标准中治疗经曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性乳腺癌患者的二线方案[20]。维迪西妥单抗作为我国首个原创性抗体偶联药物（ADC）获批上市，适用于至少接受过2 种系统化疗的HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。

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