月经周期对女性认知功能及情绪的影响研究

何健乐 夏 庆 杨雪雪 王 林 高晓蔓 肖 融 邓大同

认知障碍是指认知功能中的一项或多项受损，包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面，其原因除器质性疾病以外，大多都由精神疾患所致，如抑郁症、躁狂症等。有研究发现，患有轻度认知障碍（MCI）的患者中，女性发病率更高，尤其是老年女性，这提示雌激素水平与MCI发病有关[1]。除此以外，随着经前期综合征（PMS）发病率的逐渐增长，研究者们也发现经前期负性情绪已经直接影响女性的身心健康，严重者甚至会有自杀意图，对生命存在潜在威胁，这也提示性激素水平与情绪存在一定关系[2]。月经周期是性激素波动改变子宫内膜并促使卵巢产生卵子从而进行生殖的生理过程，亦是观察性激素水平对认知功能是否产生影响的极好模型。本研究通过纵向观察健康育龄期女性月经周期各时期中认知功能和情绪发生的变化，旨在发现性激素水平对认知功能和情绪发挥的作用，从而为预防和治疗认知障碍和精神障碍等疾病提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取安徽医科大学18～30岁的健康育龄期女性为研究对象，且符合以下纳入标准：月经周期规律（28±7）天；未使用激素/避孕药；无抽烟酗酒史；无其他精神疾病药物使用史；无甲状腺疾病、心脑血管病、肺部疾病、妇科或乳腺疾病、精神疾病等病史。本研究通过电子问卷筛出112例符合标准的女性，经过受试者知情同意后共有102例纳入研究，其中15例由于受试者个人原因失访，最终共87例女性完成整个研究过程。87例女性受试者均未婚未育，其中本科学历52例，研究生学历30例，大专及以下学历5例，平均年龄为（22.16±1.73）岁，平均体质指数（BMI）为（20.64±2.90）kg/m2，月经周期为（29.63±2.11）d，经期持续时长为（5.80±0.97）d，月经量和颜色正常，无吸烟饮酒史、激素使用史、中枢神经药物史和疾病史。余基本特征见表1。

表1 受试者的一般情况

1.2 研究方法

1.2.1 随访时间 在受试者的两个完整的月经周期内，选取第一个周期的月经期（周期第1～2天）和排卵期（周期第13～15天），第二个周期的黄体中晚期（周期第20～25天）。

1.2.2 收集方法 电子问卷调查。

1.2.3 评估工具 ①情绪状态的评估：采用简式心境状态量表（简式POMS）[3]。该量表包含七个分量表（紧张、愤怒、疲劳、抑郁、慌乱、精力、与自尊有关的情绪），40个形容词。根据一周来的心境在这些描述心境的形容词上选择最符合自己情况的5种等级中的1种，分别记分为0、1、2、3、4。用情绪状态总估价（简称TMD）来进行比较，其计算公式是：消极的情绪分（紧张、抑郁、疲劳、愤怒和慌乱分之和）减去积极的情绪分（精力和与自尊有关的情绪），加上一个常数100。情绪状态总估价（TMD）分数越高，表明消极情绪状态越深，即心情更为纷乱、烦闷或失调。②语言能力：采用词语流畅性测验（VFT）[4]。测试要求被试者在规定时间内尽可能多地说出某一类词语，可分为语义流畅性、语音流畅性和动作流畅性。语义流畅性即在1 min内尽量多地说出动物类、蔬菜类或水果类的词语，语音流畅性即在1 min内尽量多地说出以“发”开头的词，动作流畅性即在1 min内尽量多地说出在某一地点（如厨房内）可能发生的动作。通过计算3组正确数总和进行评分，评分越高，表明被试者语言能力越好。③视、空间能力：采用的量表是空间推理测试（Spatial Reasoning Test）[4]。该测试包括12个问题，每个问题都给出一个既定的图形物体和4个经过变换后的图形选项，受试者需要在大脑中对给出的形状进行心理旋转，选出选项中正确的旋转图形，每个问题仅有40 s的反应时间。答对1题给1分，计算总正确分。④记忆力：采用Rey听觉词语学习测验（RAVLT）[4]。量表中包含A组名词15个，连续进行5次学习和回忆后，对另外15个“干扰”名词（B组）进行学习回忆，并在30 min后回忆第一组词语名词。前5次正确回忆的总数为即刻记忆得分，用于评价即刻记忆，＞15分为正常。30 min后正确回忆的总数为延迟记忆得分，用于评价延迟记忆，＞4分为正常。⑤注意力：采用的是数字广度测验（DST）[4]。测验分为顺背和倒背两部分，要求被试者按照顺序或者倒序复述数字，分别记录正确的数目，总分=顺背数字正确数+倒背数字正确数。其受教育程度影响，初中及以上文化程度组＞7分为正常。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件包分析数据。计量资料采用均数±标准差表示，方差齐者直接进行单向方差分析，组间多重比较采用LSD法，方差不齐者进行对数变换或秩变换后进行单向方差分析，相关分析采用Spearson检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 情绪的评估 以月经周期分组作为因变量，以简式POMS量表的TMD作为变量，结果显示，月经期组、排卵期组、黄体中期组三组之间存在差异性（F=3.747，P＜0.05），其中，月经期组研究对象TMD明显高于排卵期组，差异具有统计学意义（P＜0.05)，其他两两相比差异均无统计学意义，说明女性在月经期的消极情绪较排卵期更显著，见表2。

表2 三组研究对象情绪和认知功能的评估

2.2 认知功能的评估 以月经周期分组作为因变量，以词语流畅性测验（VFT）总词数、空间推理测验总分、RAVLT即刻记忆总分、RAVLT延迟记忆总分、数字广度测验总分为变量，结果表明，5个项目的3组间差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3 讨论

目前，在认知相关的大脑区域中均发现雌激素受体（ER-α和ER-β）和孕激素受体（PR-A和PR-B），例如杏仁核、海马和前额叶皮层，而雌激素和孕激素进入大脑后则与之结合[3]，女性比同年龄段的男性患阿尔茨海默病（AD）的风险更高[5]，此外，在APOE基因的ε4等位基因（APOE ε4）的携带者中，女性携带者比男性可能具有更明显的AD病理表现，以及在特定的AD病理水平下认知功能下降更快[6]。而关于造成其差异的原因，其中一个生物学假说认为是衰老可以改变性激素信号，由于性激素在低氧化应激条件下具有神经保护作用，而老年女性在绝经期后雌激素水平大幅下降，与老年男性相比，AD相关的性激素信号通路氧化应激活化度高，神经保护作用更低，从而造成了老年女性患AD的风险高于老年男性[7]。

本研究通过对87例女性进行随访，收集其在月经期、排卵期、黄体中期的认知功能评估量表和情绪评估量表的数据，显示仅有情绪在月经期和排卵期之间的差异存在统计学意义，且月经期消极情绪较排卵期更深，然而在认知功能方面的差异均无统计学意义。在情绪方面，实验结果显示月经期的消极情绪深于排卵期，进一步说明女性在雌激素水平低时更易产生或加重负面情绪，如抑郁和焦虑等。有研究表明，抑郁是痴呆患者的前驱症状，随着抑郁程度的加深，其转变为AD的风险越高[8]，且经前期综合征（PMS）患者的认知能力会随着其症状的加深而降低，尤其是经前焦虑性障碍（PMDD）的患者差异更明显[9]，这都提示了性激素水平对调节情绪具有重要作用，并能影响到认知能力。在认知功能方面，本实验并未得出阳性结果。但现有研究[5]认为，在视空间和语言功能中，这二者具有明显的性别差异，即男性在空间功能中更有优势，女性在语言功能中更有优势。关于女性的空间能力和语言能力在月经周期间的变化规律，在未有一致性结论的情况下，大多数人比较认可的是视空间能力在月经期（即低雌激素水平）优于排卵期和黄体中期（即高雌激素水平）[10]，且在功能神经影像学研究中有证据表明视空间和语言功能区域的大脑的偏侧化会随雌激素水平而变化，但其中的有关机制还有待进一步研究。其次在记忆力和注意力方面，虽然研究相对较少，但也有证据显示这二者均能受到性激素水平的调节，即雌激素可以促进海马区的神经形成，有助于促进学习和记忆[11]，孕激素可以促进女性注意力的分散或持续。

关于性激素在临床中的应用，在2017年北美更年期激素治疗立场声明中提到，首先，流行病学证据表明，绝经后的雌激素治疗可降低AD的风险和延迟AD的发病；第二，雌激素还被发现可以改善帕金森综合征的症状，并促进神经创伤（如卒中）的恢复；第三，迄今为止，还没有临床试验发现单独使用黄体酮或黄体酮类似物对AD患者认知结局的影响，相反，大多数研究探讨了黄体酮（通常为醋酸甲羟孕酮）与雌激素联合用药时的保护作用；最后，声明中还提到了激素疗法仍然存在一定的副作用，甚至有可能会恶化认知[12]，因此，对于激素疗法的使用，我们仍需谨慎，同时也应该进一步加深关于性激素在大脑中对于各神经、精神疾病的影响机制的研究。今后，我们也需要更多的借助新型科学技术如神经影像学来研究，以期为预防、治疗神经精神疾病提供思路，并为个性化、性别特异性医学的发展作出贡献。