运动调控FGF21在改善肥胖相关代谢性疾病中的作用*

杨嘉培 杨桂荣 秦 莲 王心壮 朱光明 李良鸣 杨文琦

（广州体育学院，广州 510500）

过去50 年里，肥胖在全球范围内的发生率有所上升，现已有超过19 亿人肥胖或超重。肥胖严重危害健康，其诱导炎症以及胰岛素抵抗，使机体代谢紊乱，大大增加了患糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等慢性代谢性疾病的风险，从而导致生活质量的下降和寿命的缩短［1-3］。

众所周知，良好的运动习惯对健康有诸多益处［4］。作为一种安全、经济的非药物手段，运动对肥胖及相关代谢性疾病的预防与康复具有积极作用［5］。目前已有研究表明，运动可以调控机体成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）、鸢尾素、瘦素等内分泌因子的表达进而改善肥胖及相关代谢性疾病［6-7］。

FGF21是一种调节机体能量稳态及糖脂代谢的内分泌因子，主要在肝脏、脂肪组织和骨骼肌中表达［8］。Fisher 等［9］在2010 年提出，FGF21 抵抗是FGF21 生物学效应降低致使FGF21 代偿性合成增加的现象，这可能是由FGF21 受体复合体表达减少或敏感性降低所致。人群研究表明肥胖及相关慢性代谢性疾病患者循环FGF21 水平显著增加，但FGF21相关生物学效应存在受损现象，提示FGF21抵抗的存在［10-14］。已有多篇研究报道运动可以刺激FGF21 的表达与分泌［15-18］。此外，Xu Ai-Min 研究组［19］、Zhang Bing 研究组［18］与本课题组［20］等多个研究团队发现了运动可以刺激成纤维细胞生长因 子 受 体（fibroblast growth factor receptors，FGFRs）与跨膜糖蛋白β-klotho（KLB）的表达进而改善FGF21 抵抗。本文主要通过介绍FGF21 基本结构及功能来阐明FGF21 在能量稳态与糖脂代谢中的作用，并对运动调控FGF21 及受体复合体表达在改善机体肥胖及相关代谢性疾病中的作用进行综述。

1 运动改善肥胖及相关代谢性疾病概况

运动可以减轻肥胖［15］，且对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［21］、非酒精性脂肪肝（ non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）［22］、心血管疾病［23］等慢性代谢性疾病的预防与康复具有积极作用。研究提示，运动改善肥胖及相关代谢性疾病的效应可能与运动类型关系不大，而与运动时间和运动强度的关系更为密切。有氧运动和抗阻运动均有利于调控糖脂代谢，研究证实，有氧运动和抗阻运动可以改善机体糖耐量受损［24-25］，降低肝脏脂质水平［26-27］。高强度运动改善胰岛素敏感性的效果可能比中等强度运动更好［28-29］。鉴于高强度运动后脂质氧化水平增加，高强度运动可能会比中等强度运动减掉更多脂肪［30］。而有研究指出高强度运动会增加冠心病患者运动时发生急性心脏病的风险［31］，提示高强度运动前需注意对运动者进行健康风险评估。长期运动改善肥胖及相关代谢疾病的效应比短期运动好。研究发现，规律运动至少持续8~12周才会使内脏脂肪和空腹血糖显著改善［4，29］。

运动改善肥胖及相关代谢性疾病与其调控糖脂代谢的作用密不可分。一方面，运动可通过增加机体对葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素敏感性来调节糖代谢［32-34］。有研究表明，运动会增加骨骼肌细胞中葡萄糖转运蛋白（glucose transports protein，GLUT）4 的表达并促进其向细胞膜移位，从而增强骨骼肌对葡萄糖摄取和转运的能力。运动可以提高骨骼肌细胞线粒体氧化酶的活性以改善线粒体的功能，促进葡萄糖氧化［32，35］。运动还可以改善胰腺β细胞功能进而调节机体糖代谢，对糖耐量受损和T2DM 受试者进行12~16 周的有氧运动干预后，其胰腺β细胞分泌胰岛素的功能有所提高［36-37］。另一方面，运动可能通过提高脂质水解速率、减缓机体炎症反应来调节脂代谢［38］。有研究表明，运动是通过降低肝脏内脂肪含量，从而降低NAFLD 诱导的氧化应激水平、炎症和细胞凋亡水平进而改善NAFLD［39］。越来越多的研究证实，上述的运动改善糖脂代谢的功能与内分泌因子密切相关。

FGF21是一种对糖脂代谢具有积极调控作用的内分泌因子［8］，近年来关于运动是否作用于FGF21进而改善肥胖及相关代谢性疾病逐渐成为研究热点。包括本课题组在内的多个研究团队已证实FGF21是介导运动健康效应的重要靶分子。

2 FGF21概述

2.1 FGF家族

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）是一类调节细胞生长的信号蛋白，由22 个信号分子组成，分子质量范围在17~34 ku之间。目前，研究发现共有23 种不同的FGF。FGF 家族的组织分布和功能各异，对胚胎发育、机体生长（肝、肾、脑和骨骼）发育、血管生成和机体新陈代谢等众多生物学过程都起着至关重要的作用［40-42］。FGF 家族成员可分为促有丝分裂的FGFs和代谢性FGFs。促有丝分裂的FGFs（FGF5、8、9、10 等）通过与细胞外基质硫酸乙酰肝素结合，促进细胞增殖与生长，参与调节机体组织器官发育、修复与重塑等过程，是研制医疗相关再生剂、修复剂以及癌症治疗有关抑制剂的主要靶点［43-46］。代谢性FGFs 包括FGF19、FGF21 和FGF23，在调节机体胆汁酸、糖类、脂类、矿物质及能量代谢的动态平衡中发挥重要作用。FGF19主要参与抑制机体餐后胆汁酸过量合成，防止潜在的胆汁酸毒性对组织及器官的损害。动物研究证实了药理FGF19还可促进脂肪组织能量消耗，提高骨骼肌肌肉量，提升胰岛素敏感性，预防高血糖和高血脂症［43］。FGF23主要通过调控机体磷酸盐、维生素D和钙代谢的动态平衡，以促进骨骼健康水平，平衡机体矿物质水平。FGF23可抑制肾近端小管对磷酸盐的再吸收，减少肾近端小管中活性骨化三醇的产生，增加肾远端小管对钙和钠的再吸收，还可通过抑制甲状旁腺激素的分泌来降低血清中的钙水平［43］。FGF21的主要功能是调节能量稳态和糖脂代谢，尽管这与FGF19 有相似之处，但FGF19 还具备促有丝分裂的功能。FGF21无促进细胞生长及分化的功能，降低了将FGF21 作为临床用药的风险［47］。近年来，FGF21与运动改善肥胖及相关代谢性疾病的关系已成为研究热点。

2.2 FGF21生物学特征及其功能

FGF21 是成纤维细胞生长因子家族中的成员［48-49］，它是一种调节机体代谢的分泌型蛋白。Nishimura 等［50］于2000 年首次发现FGF21 蛋白，它在小鼠肝脏中的表达最为丰富，在胸腺中表达较低，人类与啮齿类动物的FGF21 有近80%的同源性，FGF21位于小鼠的7号染色体上，位于人类19号染色体上。FGF21也存在于其他脊椎动物中，包括鱼类和爬行动物［42，50］。FGF21 通过结合FGFRs以内分泌、旁分泌和自分泌的方式发挥作用。FGFRs是酪氨酸激酶FGF受体家族，共有4种不同的亚型，依次是FGFR1~4，每种亚型在配体特异性和组织分布上都不同。FGF21 与FGFRs 结合程度很低，需要结合跨膜糖蛋白KLB 形成共同复合体才能发挥作用［49］。在高脂饮食条件下，与野生型（wild type，WT）小鼠相比，FGF21 调节糖脂代谢的作用在KLB基因敲除鼠中有所消失［51］。

FGF21 可靶向肝脏、脂肪组织、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肠、骨骼以及中枢神经等多种组织器官发挥作用（表1）。

Table 1 The target tissues and metabolic functions of FGF21表1 FGF21作用的靶器官及其代谢调节作用

FGF21 的主要功能是调节能量稳态和糖脂代谢。对肥胖小鼠进行FGF21 干预可以减轻体重，增加能量代谢［69］，显著降低空腹血糖和胰岛素水平，诱导非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acids，NEFAs）急性降低。FGF21基因过表达的肥胖小鼠胰岛素敏感性增强，肝脏脂肪变性得以改善，棕色脂肪组织也有所增加［9，54］。反之，FGF21 基因敲除加重了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗［70］以及血清甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高的程度，此外肝丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平也显著增加［71］。FGF21 调节糖脂代谢的机制尚在研究中，FGF21 可以通过增加GLUT-1的表达来增强脂肪细胞对葡萄糖的摄取能力，可能通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）从而治疗胰岛素抵抗和T2DM［72］。此外，已有研究证实FGF21 改善糖脂代谢的部分作用依赖于脂肪因子脂联素。FGF21可促进脂联素表达和分泌，研究表明FGF21 改善肥胖相关高糖血症、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和肝脏脂肪变性的作用在脂联素基因敲除小鼠中显著减弱［73］。鉴于其在调控能量稳态和改善糖脂代谢中所发挥的积极作用，FGF21已成为治疗肥胖及相关代谢性疾病的重要靶点。

2.3 FGF21抵抗

FGF21具有调控糖脂代谢、减轻肥胖的积极作用，但较正常人群而言，肥胖患者循环FGF21 水平却显著增加，此现象引起了研究人员的关注。Fisher等［9］首次提出“FGF21抵抗”的概念，他们证实了肥胖小鼠循环中FGF21 水平升高，但FGF21 降低循环TG、NEFAs 和改善糖耐量的生物学效应减弱。此外，他们还发现肥胖降低了肝脏和白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT） 对FGF21 的反应性，表现为FGF21 介导细胞外调节蛋 白 激 酶1/2 （extracellular regulated kinase 1/2，ERK1/2）磷酸化水平的降低，因此认为肥胖是一种FGF21 抵抗状态。如前所述，FGF21 是通过与其受体FGFRs 和KLB 结合成复合体进而发挥作用的。肥胖会诱导肝脏FGFR1 表达显著降低，还会降低WAT中FGFR1、FGFR2、FGFR3和KLB的表达。研究发现，肥胖小鼠WAT 中FGFR1 表达水平较对照组相比约下降50%，KLB约下降44%［9，20］。FGF21 受体和辅助因子表达的降低是肥胖诱导FGF21抵抗的重要机制，已有研究指出脂肪组织特异性KLB 过表达可增加肥胖小鼠FGF21 的敏感性［74］。

慢性炎症与FGF21 抵抗有关，可能是影响KLB 和FGFRs 表达降低的因素之一。白介素（interleukin，IL） -1β、肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）和介导炎症反应的微小核糖核酸34a（microRNA-34a，MiR-34a）会抑制KLB的表达，减弱FGF21信号传导。IL-1β会抑制小鼠肝脏中KLB 的表达，核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和c-Jun 氨基末端蛋白激酶1（c-Jun N-terminal protein kinase 1，JNK1）是其阻碍FGF21 信号传导的关键信号分子［75］。Diaz-Delfin 等［76］研究证实，TNF-α 会抑制3T3-L1 脂肪细胞中KLB的表达。他们还发现JNK1基因敲除会提高WAT中KLB和FGFR1的表达，鉴于TNF-α可诱导JNK1 活性增强，提示TNF-α-JNK1 轴可能会阻碍FGF21信号传导。抑制MiR-34a的表达会增加脂肪组织中FGFR1 和KLB 受体数量，从而降低肥胖大鼠的FGF21 抵抗［77］。此外，罗格列酮可以改善炎症所诱导的KLB 表达下调，并使血清FGF21浓度恢复到对照水平，这可能与其激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ （peroxisome proliferators activate receptors-γ，PPAR-γ）信号通路从而加强FGF21 在脂肪组织中的作用有关［76］。虽然目前已知炎症与FGF21 抵抗有关，但其具体诱导机制仍需进一步研究。

2.4 FGF21抵抗与代谢性疾病

肥胖及相关代谢性疾病常伴随着FGF21 抵抗。研究人员先在肥胖状态下脂肪组织和肝脏中发现存在FGF21 抵抗的现象。研究显示肥胖人群循环FGF21 水平显著升高［78-79］，且在动物实验中证实，循环FGF21 水平与肝脏脂质含量呈正相关，而与肝脏中KLB、FGFR2 和FGFR4 的表达呈负相关［13］。Fisher 等［9］也已证实，肥胖小鼠肝脏和脂肪组织对FGF21 刺激反应性显著降低，KLB 与FGFRs表达也明显减少。随后的研究发现，除了肝脏、脂肪组织外，肥胖机体心脏和骨骼肌中也存在FGF21抵抗。Patel等［14］发现肥胖时心脏中KLB表达有所减少，推测是肥胖降低了心肌FGF21 的敏感性。FGF21对心肌具有明显的保护作用，对肥胖大鼠进行FGF21 干预后，其心肌保护程度明显低于非肥胖对照组。该研究还指出，肥胖会显著降低心肌中FGF21 诱导的ERK1/2、 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的磷酸化水平。Jeon 等［80］发现肥胖小鼠骨骼肌中存在FGF21抵抗。与非肥胖对照组相比，肥胖组小鼠比目鱼肌FGF21 水平较高，KLB 表达较低。在FGF21 干预20 min 后，肥胖组小鼠比目鱼肌中FGFR、成纤维生长因子受体底物2α（fibroblast growth factor receptor substrate 2α， FRS2α） 和ERK1/2磷酸化水平较非肥胖对照组相比有所降低，提示肥胖组小鼠比目鱼肌FGF21 信号转导功能受损。此外，肥胖相关代谢性疾病T2DM 和NAFLD机体中也存在FGF21抵抗。研究者们发现，T2DM患者骨骼肌FGF21 水平显著高于正常组，而FGFR、ERK 磷酸化水平均低于正常组，表明T2DM 患者骨骼肌中存 在FGF21 抵抗［80］。Zhang等［81］在动物和细胞实验中发现NAFLD 伴随FGF21 抵抗。较正常组小鼠相比，NAFLD 造模的肥胖小鼠血浆和肝脏FGF21 水平显著升高，FGFR2、3 表达显著降低。游离脂肪酸（free fat acid，FFA）诱导的肝细胞中FGF21 水平显著高于对照组，FGFR2、3表达显著低于对照组。

FGF21 抵抗可能会增加患代谢性疾病的风险，而改善FGF21 抵抗有望成为防治肥胖及相关代谢疾病的新靶点。Yang等［82］推测长期饮酒所引发的FGF21抵抗会增加患T2DM的风险。与生理盐水干预的对照组相比，乙醇干预2 周后的小鼠出现FGF21 抵抗，表现为血清和胰岛FGF21 水平升高，胰岛FGFRs 和KLB 水平降低。此外，小鼠糖耐量降低，胰岛素分泌能力减弱，胰岛功能相关基因如胰岛素促进因子1（pancreatic duodenal homeobox-1，PDX-1）、GLUT-2 和葡糖激酶（glucokinase，GLK）表达降低。随着乙醇干预时长的增加，小鼠胰岛FGF21抵抗愈加显著，胰岛功能愈加减弱，提示胰岛中的FGF21 抵抗减弱了FGF21 调节糖脂代谢的功能，加重了胰岛功能障碍，增加了T2DM的发病风险。Samms 等［74］通过脂肪组织特异性KLB 过表达发现FGF21 敏感性的改善可以提高脂质代谢水平。他们的研究表明，与WT肥胖小鼠相比，脂肪组织KLB 过表达的肥胖小鼠体重和脂质增加的程度明显降低，FFA水平显著降低。罗格列酮可显著降低T2DM 患者循环FGF21 水平，改善肥胖伴随的FGF21 抵抗。这是罗格列酮降低糖化血红蛋白、空腹血糖值、空腹胰岛素水平，改善糖耐量受损，以及减少机体FFA水平，减轻T2DM的重要机制［76，83］。Zhang 等［81］研究发现，绿茶提取物表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）可缓解NAFLD 伴随的FGF21 抵抗，恢复FGF21-AMPK 通路作用，促进核因子E2相 关 因 子2 （nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2）抗氧化作用，减轻NAFLD。

“FGF21 抵抗”强调在肥胖等病理条件下，机体对FGF21 反应性减弱，FGF21 调控糖脂代谢、维持机体稳态作用被削弱的现象，其中涉及FGF21受体和辅助因子表达及相互间作用异常、FGF21信号通路受阻、其他内分泌因子如胰岛素与FGF21的相互作用、炎症反应等一系列尚未阐明的复杂机制。上述研究在探讨FGF21 抵抗时往往存在以下问题。a.诸多研究仅以机体FGF21 水平增高，FGF21 受体和辅助因子表达降低来定义FGF21 抵抗，欠缺FGF21 刺激后机体对FGF21 反应性减弱的依据。b.检测机体对FGF21 反应性所采用的外源性FGF21 刺激剂量多是药理剂量，缺乏生理剂量FGF21作用的研究。c.FGF21对机体的作用具有长期性，但与之相关的研究大多是观察刺激即刻信号通路的活化状态，缺乏对FGF21 长期效应的观察。d.多数研究仅检测FGF21 受体和辅助因子的表达，对FGF21 与受体及辅助因子间的相互作用并未见深入探讨。

3 运动与FGF21的关系

如前所述，运动可以通过调节机体糖脂代谢进而改善肥胖及相关代谢性疾病。FGF21作为一种调节机体代谢的分泌型蛋白，主要功能是参与调节能量稳态和糖脂代谢。因此，探讨运动与FGF21 的潜在关系对于研究运动改善肥胖及相关代谢性疾病具有重要意义。

3.1 运动对机体FGF21水平的影响

研究普遍认为，急性耐力运动会诱导机体FGF21 水平增加［84-85］。急性耐力运动后小鼠血清、骨骼肌和肝脏FGF21 水平均显著增加［86-87］。研究提示，急性耐力运动所诱导的人体循环FGF21 水平上调幅度可能与运动强度存在密切关系。相对于中等强度运动（55% VO2max），高强度运动（75% VO2max）诱导FGF21 升高的幅度更大［88］。此外，Campderros等［89］对急性运动后FGF21水平的恢复时间做了更深入的研究。他们发现，马拉松跑步者赛后血清FGF21 水平的增高会在48 h 恢复到基础水平。关于急性抗阻运动对FGF21 影响的研究较为鲜见。据Morville 等［84］的研究报道，急性抗阻运动对循环FGF21水平并无显著影响。

目前关于长期运动对循环FGF21 水平的影响各研究团队所报道的结果并不一致。Cuevas-Ramos 等［90］在人群研究中发现，2 周有氧运动会增加久坐不动女性血清FGF21 水平，Keihanian等［91］的研究也表明8 周耐力和抗阻运动均会使T2DM 男性患者循环FGF21 水平升高。 但Taniguchi 等［92］研究发现，5 周耐力运动后老年男性血清FGF21 水平显著降低，Shabkhiz 等［93］报道12周抗阻运动会使老年男性循环FGF21水平减少，Yang 等［94］研究也表明12 周耐力与抗阻相结合的运动模式会降低患有代谢综合征女性循环FGF21水平。动物研究中，Geng等［19］发现4周运动干预后高脂饮食（high-fat diet，HFD）小鼠循环FGF21水平显著降低，Gao 等［95］发现8 周有氧运动可显著增加HFD 大鼠血清FGF21 水平，本课题组研究则发现，HFD 小鼠在12 周运动干预后循环中的FGF21 水平无显著增加［20］。造成上述研究结果不一致的可能原因如下：各研究所使用的人群和动物模型并不完全相同，所选用的运动方式、运动干预时间并不一样，运动后检测FGF21 水平的时间也存在差异。针对上述分歧，在新近发表的一篇系统性综述中，Porflitt-Rodríguez 等［96］分析了2009 年至2021 年运动对超重及肥胖人群FGF21 影响的43篇人群和动物研究，结果表明，急性运动可提高循环FGF21 水平，而长期运动则会降低或不影响循环FGF21水平。

肝脏、骨骼肌、心肌和脂肪组织是FGF21 重要的表达组织［97-100］。关于长期运动对肝脏FGF21表达影响的研究结果尚未定论。Geng等［19］研究发现4 周耐力运动后HFD 小鼠肝脏FGF21 mRNA 水平显著降低，Xiong等［18］则报道8周中等强度耐力运动显著上调了HFD 小鼠肝脏中FGF21 的表达，而Gao 等［95］发现8 周有氧运动对HFD 大鼠肝脏FGF21表达无显著影响。现研究普遍认为长期运动可上调骨骼肌、心脏和脂肪组织FGF21表达。4周大强度耐力运动显著提高正常饮食小鼠骨骼肌FGF21 表达［101］，8 周中等强度耐力运动可显著增加HFD 大鼠和小鼠骨骼肌FGF21 水平［18，95］。Bo等［16］和Ma 等［17］研究显示，5~6 周运动干预可以增加心肌梗死小鼠心脏FGF21 表达。Xiong 等［18］研究表明，8周中等强度耐力运动显著上调了HFD小鼠棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT） 中FGF21 的表达。本课题组研究也发现，HFD 小鼠在12 周运动干预后WAT 中FGF21 的表达有所提高［20］。

3.2 运动上调FGFRs及KLB的表达改善FGF21抵抗

脂肪组织、肝脏、骨骼肌和心肌也是FGF21作用的主要靶组织。研究人员已在脂肪组织中证实了运动能够改善FGF21 抵抗。运动可能通过上调FGFRs 及KLB 的表达来改善FGF21 抵抗。Geng等［19］发现，4 周运动干预后的肥胖小鼠循环和肝脏中的FGF21 水平显著降低，WAT 和BAT 中FGFR1 和KLB 表达水平有所上升。他们还通过外源性一次性FGF21 刺激证实了运动可显著提高FGF21 活化下游通路的能力，同时改善FGF21 调控糖脂代谢的功能，表现为与非运动组肥胖小鼠相比，运动组肥胖小鼠脂肪组织中Erk1/2磷酸化水平和早期生长反应蛋白1 （early growth response protein 1，Egr1）的表达增加，空腹血糖、胰岛素、TG、FFAs水平显著降低。为进一步研究运动改善肥胖状态下FGF21 抵抗是否依赖其减重作用，研究人员对肥胖小鼠做了3 d的运动干预。3 d运动干预后，与非运动组肥胖小鼠相比，运动组肥胖小鼠体重和脂肪含量无显著变化，WAT 和BAT 中FGFR1 和KLB 的表达显著上调。给予小鼠FGF21注射，相较于非运动组肥胖小鼠，运动组肥胖小鼠血糖、胰岛素、TG、FFAs水平显著降低。这证实了运动对肥胖小鼠FGF21 敏感性的改善独立于体重的减轻。本课题组发现运动可改善高脂饮食诱导的FGF21-脂联素轴受损。我们的研究表明，与HFD 组小鼠相比，HFD 运动组小鼠循环中的FGF21 水平无显著增加，但WAT 中KLB 和FGFRs的表达有所提高，循环和脂肪组织脂联素水平显著上升，血糖和胰岛素水平则显著降低，糖耐量受损和胰岛素抵抗得到了改善，这提示运动可能是通过增加脂肪组织FGF21 敏感性，提高FGF21 刺激脂联素分泌的能力，进而改善高脂饮食诱导的糖代谢紊乱。在进一步的研究中，我们通过外源性一次性FGF21 刺激证实了运动可显著提高FGF21 诱导脂联素分泌的能力。此外，我们在此研究中发现运动能减轻脂肪组织炎症反应，这可能是运动改善脂肪组织FGF21抵抗的重要原因［20］。

关于运动对肝脏和心脏FGF21 抵抗影响的研究仍不多见。已发现与正常对照组相比，NAFLD患者循环FGF21 水平升高，但肝脏中KLB 的表达有所减少［102］。8 周中等强度有氧运动显著降低循环中FGF21 水平，增加HFD 小鼠肝脏KLB 表达，同时显著降低血脂含量，减轻肝脏脂肪变性与炎症反应［18］，运动可能通过上调肝脏KLB 表达，减轻肝脏FGF21 抵抗，发挥改善肝脏脂质代谢与炎症反应的作用。最新研究表明，高脂喂养条件下，运动可显著降低WT小鼠循环FGF21水平，提高心脏KLB 的表达，增强外源性一次性FGF21 刺激诱导其下游经典基因如Egr1、c-fos基因、GLUT-1表达的能力，减轻糖尿病所致的心功能障碍，减轻心肌线粒体损伤，提高线粒体酶活性［103］。

运动是否通过上调骨骼肌FGFRs 及KLB 的表达进而改善FGF21 抵抗目前尚不明确。有研究表明，尚未在骨骼肌中检测出KLB的表达［104-105］，运动可能只是通过诱导骨骼肌中FGF21 的分泌，后经循环作用于靶器官进而发挥FGF21 改善脂代谢的能力［95］。另有研究指出，HFD 小鼠在8 周中等强度有氧运动后循环中的FGF21 表达显著下降，骨骼肌中FGF21 和KLB 的表达显著增加，体重明显下降，脂肪细胞明显缩小［18］，提示可能是运动上调骨骼肌KLB的表达改善了FGF21抵抗。

在上述关于运动对FGF21 抵抗作用的研究中，多使用外源性一次性FGF21 刺激实验以证实运动具有增强机体对FGF21 反应性的能力。内分泌因子FGF21 对机体的作用具有长期性与持久性，然而，迄今为止运动对FGF21 长期作用的影响尚不明确。此外，上述实验多使用药理剂量的FGF21（0.2~0.5 mg/kg）进行刺激实验，而运动对生理剂量FGF21 作用的影响亦不明确。在运动改善FGF21 抵抗的机制探讨中，除提高辅助因子KLB与FGF21 受体水平外，是否有其他机制参与运动减轻FGF21抵抗的作用也需进一步探讨。

3.3 FGF21在运动减轻肥胖及相关代谢疾病中的作用

肥胖及相关慢性代谢性疾病普遍伴随糖脂代谢紊乱，FGF21 是运动的有效靶点，已有研究利用FGF21 全身性敲除动物证实了FGF21 在运动减轻肥胖、改善糖脂代谢紊乱中发挥的重要作用。在高脂饮食喂养的条件下，与WT小鼠相比，运动改善FGF21 全身性敲除小鼠糖脂代谢的程度明显降低，表现为运动减轻糖耐量异常、改善胰岛素抵抗、降低循环FFA、减少肝脏和骨骼肌异位脂质聚集、诱导脂肪组织分泌脂联素的能力均减弱［19，106］。KLB条件性敲除动物也为研究具体组织中FGF21 信号通路在运动改善肥胖及相关慢性代谢性疾病中的作用提供了帮助。Geng 等［19］研究证实，较WT 小鼠，运动减轻糖耐量异常、改善胰岛素抵抗、降低循环FFA、减少肝脏和骨骼肌异位脂质聚集和诱导脂肪组织分泌脂联素的能力在脂肪组织KLB 条件性敲除小鼠均明显减弱，证实了脂肪组织是运动通过FGF21 改善糖脂代谢的重要靶点。此外，上述研究还证实了FGF21 在运动减少脂肪组织TNF-α、单核细胞趋化蛋白1 （monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、IL-1β 等炎症因子的分泌和降低循环炎症因子的含量中起重要作用［19］。

最近的研究表明，FGF21在运动减轻糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）方面也起着关键作用。Jin 等［103］利用基因敲除鼠证实了运动可以激活FGF21-去乙酰化酶3 （sirtuin3，SIRT3）轴，以加强肝脏和心肌间的“交流”，进而保护线粒体完整性实现DCM 的防治。研究显示，高脂喂养条件下，运动可显著降低WT小鼠循环FGF21 水平，提高心肌KLB 的表达，减轻糖尿病所致的心功能障碍，减轻心肌线粒体损伤，提高线粒体酶活性。然而运动对心肌的这些健康效应在FGF21 基因敲除小鼠、肝细胞FGF21 条件性敲除或心肌细胞KLB 条件性敲除小鼠中却没有显著体现。随后的研究发现，FGF21 通过AMPK/叉头框转录因子（forkhead box，FOX）O3 信号轴诱导线粒体SIRT3 的表达是运动防治DCM 的关键介质。此外，还有研究显示FGF21 在运动防治心肌梗死中起重要作用。Ma等［17］、 Bo等［16］均发现运动可以增加心肌梗死小鼠心肌FGF21 表达，抑制转化生 长 因 子β1 （transforming growth factor β1，TGF-β1）-Smad 蛋白2/3-基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMP）2/9 信号通路、激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT 通路或抑制心磷脂转移酶1（lysocardiolipin acyltransferase-1，ALCAT1） 的 高表达，进而减轻心肌纤维化、氧化应激和细胞凋亡水平，改善心肌梗死小鼠的心功能。

除脂肪组织和心肌外，骨骼肌、肝脏、胰腺等器官组织也是FGF21 作用的重要靶点（表1），上述器官组织中FGF21 信号通路在运动促进健康中扮演何种角色仍需进一步探讨。

4 结论与展望

综上所述，肥胖是糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等慢性代谢性疾病发生发展的重要风险因素。运动改善肥胖及相关代谢性疾病与其调控糖脂代谢的作用密不可分，但其具体机制尚不完善。FGF21作为一种分泌型蛋白，在调控糖脂代谢和能量稳态方面发挥着重要的作用。已有研究证实，肥胖时机体呈现一种FGF21 抵抗状态，表现为靶组织FGF21生理学效应减弱，机体FGF21 代偿性合成增加。长期运动不但可以增加骨骼肌、心肌和脂肪组织FGF21 表达，还可以增加靶组织FGFRs 和KLB 表达改善FGF21 抵抗（图1）。对FGF21 表达和作用的调控是运动改善肥胖及相关代谢性疾病的重要机制。

Fig.1 Exercise regulates the expression of FGF21，FGFRs and KLB to improve metabolic diseases related to obesity图1 运动调控FGF21、FGFRs及KLB表达改善肥胖相关代谢性疾病

尽管已有大量关于运动与FGF21 潜在关系的研究成果，但仍有诸多方面尚未得到充分阐明。首先，肝脏作为FGF21 分泌的主要器官，长期运动对肝脏FGF21 表达的影响却尚未定论。骨骼肌是介导运动健康效应的关键部位，也是FGF21 作用的主要靶组织。运动是否通过上调骨骼肌FGF21受体及辅助因子的表达进而改善FGF21 抵抗尚不明确，探讨运动、骨骼肌与FGF21 抵抗三者的关系将是下一阶段的研究热点。此外，在运动对FGF21抵抗作用的研究中，实验大多观察药理剂量的FGF21 在机体中的效应，缺乏运动对生理剂量FGF21 作用的影响。除了观察FGF21 对机体的急性作用外，还应探讨运动对FGF21 长期作用的影响。值得关注的是，除了FGF21 抵抗，肥胖及相关代谢性疾病患者还存在着胰岛素、瘦素等多种激素抵抗的现象。这些激素之间关系复杂，那么运动改善这些抵抗现象之间是否存在关联，是否存在共同的分子机制，值得进一步深入研究。