津力达颗粒联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析

郭梦竹,赵进东,方朝晖,张怡,杨迪

随着全球人口老龄化、乡镇城市化以及人们生活方式的改变,糖尿病的患病率迅猛上升。据国际糖尿病联盟预测到2045年,全球将会有6.29亿成年人备受糖尿病困扰,其中约90%为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者。近年来,中国成为亚洲糖尿病流行的风暴中心[1],T2DM的预防与治疗已经成为全球共同面对的公共卫生问题。T2DM是终身代谢性疾病,是一组以胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌障碍为特征的慢性疾病,临床死亡人数日益增加[2]。二甲双胍是《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐的一线用药,疗效明确,安全有效[3]。但二甲双胍单药治疗T2DM后血糖控制不佳,出现腹泻、消化不良、胀气、恶心、呕吐、头痛、出汗增加等是临床常见的问题[4]。

《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》纳入了中医药治疗的内容[3]。T2DM在中医上属于“消渴”范畴,中医认为阴津亏损、燥热偏盛是消渴的主要病机。燥热伤脾胃,胃火炽盛,脾阴不足,脾胃的损伤导致运化失职,积热内蕴,化燥伤津,久而久之,形成消渴[5]。临床对于消渴的治疗,常采用养阴运津健脾的原则[6]。有研究证实津力达颗粒在治疗T2DM中效果明显[7],近年来有关津力达颗粒联合二甲双胍治疗T2DM的临床研究逐渐增多。本研究拟通过Meta分析,评价津力达颗粒联合二甲双胍治疗T2DM的有效性及安全性,为临床合理使用药物提供循证依据,报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机系统检索国家知识基础设施数据库、万方数据知识服务平台、维普网、PubMed数据库。检索时间为建库起至2023年4月15日。采用Mesh主题词+自由词的检索方式,中文检索词为:“2型糖尿病、糖尿病、津力达颗粒、津力达、二甲双胍、盐酸二甲双胍等”。英文检索词为:“type 2 diabetes mellitus、Diabetes、Jnlida granule、Jinlida、Metformin、Metformin hydrochloride”。

1.2 文献选择标准 (1)纳入标准:①研究类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCTs);②文种:中文、英文;③研究对象:均符合糖尿病西医诊断标准的T2DM患者,其中患者的性别、年龄、病程不限,随访时间≥12周;④干预措施:对照组使用二甲双胍或二甲双胍联合安慰剂治疗(不限厂家、批次、剂量),试验组在对照组的基础上加用津力达颗粒(不限批次、剂量);⑤评价指标:空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后2小时血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)及不良反应发生数。(2)排除标准:①1型糖尿病、妊娠糖尿病、正在接受胰岛素治疗的T2DM患者;②重复发表;③研究对象合并心、脑、肾等系统疾病;④非随机对照研究;⑤对照组为二甲双胍联合使用其他降糖药物;⑥试验组为二甲双胍联合其他中药制剂;⑦动物实验;⑧综述;⑨研究过程不遵守医嘱用药。

1.3 文献筛选与数据提取

1.3.1 文献筛选:将检索到的全部文献导入EndNote X9,并剔除重复文献,由2名研究者通过阅读标题、摘要按照资料选择标准进行初步筛查,对于符合标准的文献进一步阅读全文,确定是否纳入Meta分析。如果文献存在纳入争议,交给第3位研究者判定,最终确定是否纳入文献。

1.3.2 数据提取:对于纳入的文献进行再次阅读,资料提取内容主要包括第一作者、发表时间、研究类型、样本量的大小、干预措施、疗程及效应指标等。其中干预措施为:试验组津力达颗粒联合二甲双胍;对照组二甲双胍或二甲双胍加津力达安慰剂治疗,且在整个治疗期间2组均未使用影响血糖的其他药物。

1.4 文献质量评价 选用Cochrane偏移风险评估工具对纳入的文献质量进行风险偏移评估。具体有以下7项:研究类型、分配隐匿、实施者与受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏移。若所有的条目评估结果均为低风险,则代表低偏移风险;若一个或多个条目评估结果为不清楚,则代表偏移风险不确定;若一个或多个条目评估结果为高风险,则代表高偏移风险。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.4软件对所收集的文献进行数据处理。对入选文献的研究效应量进行异质性检验,使用I2指数进行判断。若P>0.01,I2<50%,则证明各研究效应量为同质,选取固定效应模型;若P<0.01,I2≥50%,则证明存在异质性,选取随机效应模型;选择标准均数差(MD)、比值比(OR)以及95%的置信区间(CI)为效应尺度标准。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 通过相关文献检索得到文献143篇,剔除重复文献后获得相关文献77篇,初筛后得到的文献32篇,全文浏览后符合纳入排除标准的文献数量6篇,最终纳入分析的RCTs研究有6项[8-13],总样本量618例,其中试验组310例,对照组308例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入Meta分析6项研究的基本特征

2.2 Meta分析结果 纳入的6项研究中,均有统计学异质性(I2>50%),采用随机效应模型。

2.2.1 HbA1c水平:试验组降低HbA1c的效果高于对照组[MD(95%CI)=-0.69(-1.01～-0.3),P<0.001],见图1。

图1 对照组与试验组糖尿病患者HbA1c水平的Meta分析

2.2.2 FPG水平:试验组降低FPG的效果高于对照组[MD(95%CI)=-1.28(-2.25～-0.31),P=0.001],见图2。

图2 对照组与试验组糖尿病患者 FPG 水平的Meta分析

2.2.3 2 hPG水平:试验组降低2 hPG的效果高于对照组,差异有统计学意义[MD(95%CI)=-0.77(-1.23～-0.30),P=0.002],见图3。

图3 对照组与试验组糖尿病患者2 hPG水平的Meta分析

2.2.4 不良反应:对照组308例发生不良反应32例,试验组310例发生不良反应16例,2组比较差异无统计学意义[OR(95%CI)=0.52(0.26～1.03),P=0.063],见图4。

3 讨 论

T2DM是由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗导致体内血糖升高的慢性代谢性疾病。目前对T2DM的病因仍认识不足,现主流认为其是遗传与环境因素共同作用的结果。近年来由于经济发展水平的提高,出现了营养过剩,体力劳动大幅度减少,导致体内代谢失衡,DM患病率明显上升[1]。我国DM的患病率快速增长,严重影响国民的身心健康。目前中西医联合治疗T2DM效果确切。祖国医学称T2DM为消渴病,消渴的发生发展与“脾”有着密切的关系。张锡纯在《医学衷中参西录》中提出“脾气不能散精达肺则津液少,不能通调水道则小便无节,是以渴而多饮多溲也。”与吴以岭提出消渴从“脾”论治理念,确立“运脾津,通脾络”的治疗原则不谋而合,该治法是从“脾”论治消渴的新思路[14]。津力达颗粒是由人参、黄精、麦冬、地黄、山茱萸、知母、丹参、粉葛等17味中药组成的复方制剂,具有益气养阴、健脾运津的功效。研究证明津力达对T2DM的治疗取得了一定的疗效[15]。

本次研究共纳入6项RCTs,对试验组疗效的总体趋势进行分析,Meta分析结果提示,试验组在降低T2DM患者FPG、2 hPG及HbA1c方面均优于对照组。结果显示在口服二甲双胍的基础上加用津力达颗粒可以有效控制血糖,这表明津力达颗粒在改善患者相关血糖指标方面起积极促进作用。试验组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义,证明津力达颗粒安全性较优,与二甲双胍联用增加不良反应的风险小。

津力达颗粒在改善T2DM的血糖方面,究其原因可能有以下两个方面:(1)葛根的主要化学成分中含有葛根素[16],研究证实葛根素具有降低血糖、保护胰岛β细胞的功能,并有助于维持代谢稳定的作用[17-19];丹参及人参中分别含有丹酚酸B及人参皂苷[20-21],其可以减少氧化应激反应以及增强抗氧化作用,从而降低血糖[22-23]。(2)祖国医学认为消渴是由于脾胃运化失常,胃火炽盛,致脾阴不足。李东垣在《脾胃论》中提出“百病皆由脾胃衰而生也”。津力达颗粒中含有黄精、茯苓、葛根、丹参、麦冬等中药,其发挥益气健脾养阴运津的功效,使其恢复脾的运化功能,促进水谷精微的吸收和布散,从而降低血糖。以上两个方面与本研究Meta分析结论相符合。

有研究证明[24-26],津力达颗粒对中国T2DM患者辅助降糖方面,其在降低FPG及2 hPG方面差异无统计学意义,在降低HbA1c方面差异有统计学意义。考虑其差异与津力达颗粒治疗T2DM的中医辨证分型相关性大。津力达颗粒适用于临床辨证为气阴两虚型的T2DM患者,评估其疗效时应考虑其辨证分型。故临床上辨证论治使用津力达颗粒十分重要,需收集高质量的RCTs进一步验证津力达颗粒治疗T2DM的降糖疗效。

综上所述,津力达颗粒联合二甲双胍治疗T2DM效果确切,可提高血糖控制的达标率;与单用二甲双胍相比,联合使用津力达降低血糖明显,增加不良反应的风险小,值得临床推广使用。本研究尚存在以下不足:(1)由于目前有关其有效性及安全性的临床随访时间较短,无法对其远期有效性及安全性进行评估;(2)本研究纳入的文献均为国内文献,存在一定的选择性偏倚;(3)本研究的样本量较少,结果可能存在一定的局限性,今后还需要大样本的循证研究,长程深入观察,以丰富数据支撑,为临床提供更为严谨的循证依据;(4)纳入的文献部分质量稍低,纳入的6项研究中,有6项研究类型提及了随机,1项提出了分配隐匿及受试者隐匿,盲法评价及其他偏倚不清楚,有1项结局数据缺失,可能导致偏倚风险的增加。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

郭梦竹:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;赵进东、方朝晖:提出研究思路,分析试验数据,论文审核;张怡:实施研究过程,资料搜集整理;杨迪:进行统计学分析,课题设计,论文修改