系统性红斑狼疮合并嗜铬细胞瘤相关儿茶酚胺心肌病一例报告

程路，高文佳，徐艳

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种可累及全身各个系统、脏器的弥漫性结缔组织病，神经系统及心肌受累均为其严重的临床表现。嗜铬细胞瘤是一种神经内分泌肿瘤，通过分泌大量儿茶酚胺可导致心脏、神经等器官功能障碍。本文报告1例系统性红斑狼疮患者在糖皮质激素及免疫抑制剂治疗过程中新发心肌损害，伴有神经系统症状，最终确诊为嗜铬细胞瘤和儿茶酚胺心肌病。此类患者难与神经精神狼疮及SLE相关心血管疾病鉴别，极易漏诊和误诊。通过本案例分析，对于SLE患者新发心肌损害及神经系统症状且无法用原发病解释时，应考虑是否合并其他疾病，为临床诊疗提供思路。

1 病例报告

1.1 病历摘要

患者女，53岁，主因“腹痛、腹泻3个月，面部红斑1个月”入院。3个月前患者出现腹痛、腹泻，为脐周隐痛，每天黄色稀便3～6次，1个月前出现面部蝶形红斑，伴有乏力，体质量减轻约4 kg。既往体健，婚育史及家族史无特殊。入院查体：神志清醒，面部蝶形红斑，心肺查体无异常。腹壁柔软，下腹部压痛，无反跳痛，移动性浊音阴性。辅助检查：白细胞计数 6.15×109/L，ESR 79.01 mm/h，hs-CRP 37.00 mg/L，钾 3.39 mmol/L，补体：C3 0.42 g/L、C4 0.13 g/L。粪便隐血试验弱阳性，粪便培养无异常。结肠镜检查未见明显异常。ANA胞浆颗粒型1∶320 阳性，抗双链DNA抗体、抗SSB/La抗体、抗SSA/Ro52抗体、抗SSA/Ro60抗体、抗核糖体P蛋白抗体均阳性。心肌酶谱、肌钙蛋白I、B型钠尿肽前体、免疫球蛋白、抗心磷脂抗体、β2糖蛋白I抗体正常范围。心电图：窦性心律，正常心电图(图1 A)。心脏超声：EF 65%，室间隔基底段稍增厚，主动脉瓣、二尖瓣退行性变伴轻-中度关闭不全，轻-中度三尖瓣关闭不全，少量心包积液。胸部CT：轻度局限性肺气肿。腹部CT：右侧肾上腺区占位，大小约4.6 cm×3.3 cm(图2)，双肾积水，双侧输尿管扩张。直肠壁水肿。诊断及治疗：系统性红斑狼疮、轻度局限性肺气肿、低钾血症、右侧肾上腺占位待查。给予甲泼尼龙80 mg每日1次，环磷酰胺0.4 g静脉输液每2周1次，预防感染、调节肠道菌群等治疗。

图1 心电图

图2 腹部CT

经治疗患者腹痛、腹泻缓解，入院第4天复查粪便常规及隐血无异常。入院第5天患者出现发作性后枕部不适，性质表述不详，伴咽部不适、心悸、大汗淋漓、四肢湿冷，持续2～10 min自行缓解，症状发作时神志清楚，活动及睡眠期间均有发作，发作频率2～3 h 1次。发作时血压150～180/90～116 mm Hg，心率100～118次/min，呼吸频率及指脉氧正常，发作时给予特拉唑嗪、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔缓释片等药物治疗效果差。发作间期血压、心率正常。入院第5天心电图报告：窦性心律，早期负极化(图1 B)。入院第6天心电图报告：Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～6导联T波倒置(图1 C)。进一步检查：肌钙蛋白I 0.147 ng/mL(参考值≤0.034 ng/mL)，B型钠尿肽前体1760.0 pg/mL(参考值≤125 pg/mL)，ESR 23.81 mm/h，hs-CRP 9.74 mg/L，补体：C3 0.57 g/L、C4 0.13 g/L，钾 3.41 mmol/L，心肌酶谱、免疫球蛋白正常范围。发作间期查血浆多巴胺 65.2 pmol/L(参考值≤195.7 pmol/L)，肾上腺素 3 362.2 pmol/L(参考值≤605.4 pmol/L)，去甲肾上腺素 4 960.5 pmol/L(参考值414.0～4 435.5 pmol/L)。24 h尿多巴胺2 675.9 nmol/24 h(参考值750.0～2 088.0 nmol/24 h)、肾上腺素含量136.6 nmol/24 h(参考值4.3～61.6 nmol/24 h)、去甲肾上腺素含量952.5 nmol/24 h(参考值60.0～352.0 nmol/24 h)，24 h尿量1 700 mL。皮质醇(0∶00、08∶00、16∶00)、促肾上腺皮质激素(0∶00、08∶00、16∶00)、24 h尿游离皮质醇、醛固酮、肾素、血管紧张素II、醛固酮肾素浓度比值正常范围。头颅CT、脑电图、急诊冠状动脉造影均无异常。修正诊断：系统性红斑狼疮、嗜铬细胞瘤、儿茶酚胺心肌病、轻度局限性肺气肿、低钾血症。

1.2 结果及随访

于入院第7天停用糖皮质激素，患者当天后枕部不适等症状发作频率明显下降，入院第8天及以后未再发作，血压及心率正常范围内。入院第8天复查肌钙蛋白I、心肌酶谱正常范围内，B型钠尿肽前体降至1340.0 pg/mL，心电图报告：Ⅱ、Ⅲ、aVF 导联T波低平，V1～6导联T波倒置(图1 D)。患者于第11天查血浆多巴胺53.2 pmol/L，肾上腺素 703.2 pmol/L，去甲肾上腺素 1 856.0 pmol/L。患者症状平稳后行手术切除肿瘤，术后病理：(右肾上腺肿物)符合嗜铬细胞瘤。免疫组化结果：CD56(+)，CgA(+)，Syn(+)，支持细胞S100(+)(图3)。随诊2个月，患者规律应用环磷酰胺0.4 g、静脉输液、每2周1次，未再发腹痛、腹泻，病情控制平稳，未再加用激素，复查血浆多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素均在正常范围内，无新发心肌损害及神经系统表现。

图3 右肾上腺肿物病理

2 讨论

嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质、交感神经节和其他部位的嗜铬细胞，可持续或间断的分泌儿茶酚胺[1]，是较少见的一种内分泌疾病，约11% 的嗜铬细胞瘤患者可并发儿茶酚胺心肌病[2]。Colburn等[3]研究发现，儿茶酚胺可选择性的增强Th2细胞的生物学活性，辅助体液免疫应答，诱发B淋巴细胞产生SLE相关抗体。但目前嗜铬细胞瘤和SLE的可能关系尚无一致性结论，还有待进一步研究。

本例患者诊断为SLE，病变累及胃肠道，同时并发双肾积水、双侧输尿管扩张提示内脏平滑肌受累，入院后予以糖皮质激素联合免疫抑制剂环磷酰胺治疗后，腹痛、腹泻明显缓解。患者发作性后枕部不适，后出现心肌损伤，其冠状动脉造影未见异常，易误诊为神经精神狼疮(neuropsychiatric SLE，NPSLE)及SLE导致的心血管病变。NPSLE的临床表现多种多样[4]，包括头痛、认知功能障碍、情绪障碍、癫痫、脑血管病、脊髓疾病等，是重症狼疮重要表现之一。有研究统计，SLE患者心脏受累时的心电图可表现为：心律失常、ST段抬高、ST段压低、病理Q波、T波倒置、QT间期延长等[5]，其机制可能与抗原抗体复合物广泛沉积导致管腔变窄甚至堵塞，造成某一小动脉所支配的心肌出现缺血、缺氧、坏死相关[6]。但无论是NPSLE或SLE相关心血管疾病均与SLE疾病活动度表现一致，而本案例患者表现为糖皮质激素及较强的免疫抑制剂联合治疗期间新发心肌损害，合并后枕部不适等表现，且患者出现新发症状时腹痛、腹泻已缓解，复查血沉、补体等狼疮活动相关指标均趋于正常，与活动性狼疮特点不符合。在上述线索的提示下，结合患者的阵发性血压增高，伴有出汗、心悸等症状特点，及腹部CT提示右侧肾上腺区占位，高度怀疑嗜铬细胞瘤，后续血儿茶酚胺、病理结果也支持该诊断，病理是诊断嗜铬细胞瘤的金标准。

快速进展又可逆的心肌损害为儿茶酚胺心肌病的特点之一，机制可能与儿茶酚胺引发心肌顿抑有关，而当解除诱因后，儿茶酚胺释放减少，心肌细胞可快速恢复肌力功能[7]。心肌顿抑考虑可能与以下机制相关：(1)大量儿茶酚胺释放，通过β肾上腺能受体介导产生毒性作用，导致心肌细胞坏死[8]；(2)儿茶酚胺兴奋血管平滑肌上的α受体诱发冠状动脉微血管功能障碍，心脏负荷增加导致心肌损伤[9]；(3)儿茶酚胺及其氧化物可改变肌纤维细胞膜的渗透性，直接损伤心肌细胞。该患者既往无“头痛、出汗、心悸”的嗜铬细胞瘤表现，应用糖皮质激素后新发相关症状，停用糖皮质激素后症状缓解，且肌钙蛋白I短时间内即恢复正常，B型钠尿肽前体也趋于下降，故考虑可能为糖皮质激素所诱发的嗜铬细胞瘤相关儿茶酚胺心肌病。有报道指出，糖皮质激素所诱发的儿茶酚胺心肌病症状发作多出现于激素应用后8～96 h[10]；本例患者为应用糖皮质激素120 h后出现神经系统表现，140 h后出现心肌损害，停用糖皮质激素后24 h内症状趋于稳定。机制可能与糖皮质激素触发肾上腺髓质嗜铬细胞电压门控钙通道，诱发大量儿茶酚胺释放[11]及其允许作用有关。针对该类患者，需尽快停用糖皮质激素解除诱因，防止持续儿茶酚胺释放导致广泛的心肌纤维化，引起急性心力衰竭和不可逆的心肌损害，同时积极加用免疫抑制剂控制原发病，建议应尽早手术切除肿瘤，以利于SLE患者的远期用药。

对于存在急性心肌损害，伴有头部不适表现，尤其合并大汗、血压波动明显的SLE患者，在糖皮质激素及免疫抑制剂治疗期间新发症状而原发病无法解释时，嗜铬细胞瘤、儿茶酚胺心肌病应作为重要的鉴别诊断，糖皮质激素或可能为唯一诱因，需及时解除诱因并手术切除肿瘤。