德拉马尼治疗耐多药结核病研究进展*

万 秋，余秋帛，唐莉歆

（重庆市公共卫生医疗救治中心，重庆 400030）

结核病（TB）是由结核分枝杆菌（MTB）引起的传染病，威胁患者身体健康。世界卫生组织（WHO）发布的《2020年全球结核病报告》指出，全球有30个结核高负担国家，2020年结核病的发病率为59/10万，其中990万例为新增，我国有84.2 万例（8.5%），居全球第2［1］。耐多药结核病（MDR - TB）的治疗方案复杂、疗程长、费用高，其治愈率仅52%［2］，严重影响患者的健康和生活。德拉马尼（DLM）是近年来成功研发并上市的抗结核新药，2014 年被欧洲药品管理局和WHO 批准用于治疗MDR-TB［3］，2018 年原国家食品药品监督管理总局批准在我国上市。《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》和WHO推荐DLM用于MDR-TB患者的长程治疗方案，并将其纳入C 组药物［4-5］。DLM的全新作用机制及其抗菌活性受到广泛关注，但使用过程中出现的耐药问题也同样令人担忧。故本研究中分别以“德拉马尼”“耐多药结核病”“研究”及“delamanid”“multidrug resistant tuberculosis”为检索词，检索中国知网、万方、PubMed数据库，检索时限为2011年1 月至2021 年12 月。拟通过分析DLM 的作用机制、抗菌活性、疗效、安全性、耐药机制等，为MDR-TB 患者持续应用DLM和防止耐药扩散提供参考。

1 DLM 的作用机制及抗菌活性

DLM 又称OPC - 67683，为硝基二氢咪唑类衍生物，其主要通过抑制MTB 细胞壁成分甲氧基分枝杆菌酸和酮基分枝杆菌酸的合成［6］，扰乱细胞壁的合成，从而促进药品渗透入MTB 中发挥杀菌作用，此作用机制对处于复制、休眠期的MTB 及胞内MTB 亦有效。此外，有研究表明MTB 的有氧呼吸可被DLM 抑制，提示药物可能通过抑制MTB 有氧呼吸导致呼吸衰竭从而发挥杀菌作用［7］。在口服DLM 4～8 h 后，血药浓度可达峰值，短时间内可暴露出强大的体外杀伤能力［8］，对MTB 有强抑制作用。

在研究一线抗结核药是否耐药的临床MTB 分离株时发现，DLM 对其显示出较低的最低抑菌浓度（MIC），表现出较强的抗结核活性［6］。DLM 与目前使用的任何抗结核药品无相互作用和交叉耐药，且有较强的杀菌能力，尤其是对细胞内复制活跃、低氧条件下非复制的MTB［7，9］。在新陈代谢方面，DLM 通过血浆白蛋白及由细胞色素P450 酶（CYP450）参与的多种代谢途径完成［9］，而非通过肝脏代谢，故肝毒性较小，这也是DLM 优于其他抗结核药的原因之一。胃肠道反应和失眠是DLM 常见的药品不良反应。艾滋病患者免疫力低下，多合并TB，因其免疫系统缺陷和抗病毒药物的使用，导致抗结核疗效欠佳，多为耐药结核，抗结核药物选择更困难。有研究提出，DLM 也与抗逆转录病毒药之间无相互作用［10］，故在并发人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和MDR -TB 的患者中有较好的抗菌活性，耐受较好。

2 DLM 的疗效及安全性评价

DLM 相关临床Ⅰ期试验中并未出现严重不良事件，从而确定了临床Ⅱ期试验DLM剂量，即每次100 mg、每天2 次和每次200 mg、每天2 次［9］。DLM 临床Ⅱ期试验结果发现，MDR - TB 患者在经DLM（每次100～200 mg，每天2次）治疗2个月后痰培养结果阴转率升高约50%，较安慰剂组明显升高，治疗6 个月后治愈率为74.5%、病死率为2.9%。广泛耐药结核病患者经DLM治疗2，6 个月治愈率分别为44.4%和64.7%［11-14］。可见，较长时间使用DLM 可提高耐药结核患者痰培养阴转率，疗效显著。此外，DLM 对异烟肼、利福平、链霉素及乙胺丁醇无拮抗作用，对标准化和临床分离的MTB菌株均表现出强有力的体外抗菌活性［15］。SKRIPCONOKA等［16］的研究显示，两组MDR-TB 患者使用DLM（每次100 mg、每天2次或200 mg、每天2次）分别治疗6，8个月。长疗程组痊愈率和完成治疗率均为74.5%，而短疗程组均为55.0%；且长疗程组病死率仅为1.0%，显著低于短疗程组的8.3%（P＜0.01）。从现在研究可见，DLM 治疗时间≥8个月可显著提高治愈率，改善患者预后和降低病死率，显示出其治疗MDR-TB的潜力。

有研究证实，DLM 联合其他药物治疗MDR-TB 患者可提高其2 个月末痰培养阴转率［17-18］，说明DLM 可提高MDR-TB 患者疗效，DLM 联合其他抗结核药物是重要的治疗选择。一项DLM 治疗MDR-TB 患者的研究中，痰培养阴转率在用药2 个月时从29.6% 升至40%［19］。一项临床Ⅲ期试验显示，DLM 组6 个月内痰培养阴转时间虽并未显著减少，但DLM 耐受性好，安全性较高［20］。而一项队列研究［21］中，接受DLM 治疗6 个月后，115 例MDR - TB 患者出现痰培养阴转，治愈率近90%，且后期随访发现复发率低。虽然多数患者发生心血管不良反应，但大部分病情较轻且可控。但上述结果仍需进一步研究证明。

KIM 等［22］的研究发现，61 例MDR - TB 患者中，DLM 引起的脱发有1 例；因QT 间期延长终止治疗4 例，与使用贝达喹啉组相比，该类不良反应发生率差异无统计学意义。一项Ⅲ期前瞻性试验［20］发现，DLM组与安慰剂组比较，MDR-TB 患者治疗期间出现不良事件的相关病死率相近，且未发生与DLM相关的死亡事件。

3 DLM 耐药的出现及机制

DLM 的固有耐药率为1.3%，比其他抗结核药低［9］，但也有研究发现个别MDR-TB 患者在使用DLM后已出现新耐药［23］。有研究报道，11 例MDR-TB 患者经DLM 治疗后发生1 例（9.09%）DLM 获得性耐药［24］；也有研究报道，接受DLM 治疗6个月的31例MDR-TB患者中获得性耐药率高达35.48%［25］。

有研究表明，MTB 标准株对DLM 的自发耐药频率与异烟肼相似，为6.44×10-6～4.19×10-5，卡介苗东京株为2.51×10-5～3.95×10-5［26］。另外，KARDANYAMCHI 等［27］对35 株利福平耐药MTB 菌株进行研究发现，9 株（25.71%）对DLM 呈表型耐药；而在WEN等［28］的110 株MDR - TB 菌株中，仅4 株（3.64%）对DLM 耐药；另一项纳入420 株MTB 分离株的研究发现，41株（9.76%）对DLM耐药，其中15株为MDR-TB，11株为广泛耐药结核病菌株，9 株为前广泛耐药菌株［29］；PANG 等［30］的研究提示，DLM 的耐药率为4.40%。以上研究表明，DLM 对不同来源的临床分离菌株耐药率不完全相同，故对临床分离菌株及时进行DLM 耐药性检测十分重要。

DLM 作为一种前体药品，需要依赖脱氮黄素依赖性硝基还原酶（ddn）激活其抗结核活性，而ddn 的活性依赖于脱氮黄素F420 辅因子的氧化还原循环。F420 的合成需要fbiA基因（Rv3261）、fbiB基因（Rv3262）及fbiC基因（Rv1173），ddn基因、fgd1基因、fbiA基因、fbiB基因及fbiC基因均参与了DLM 的激活过程，上述任一基因突变均会引起MTB 对DLM 耐药。根据耐药相关基因的不同，将DLM 耐药机制分为如下3 类。一是导致ddn 蛋白结构异常、功能丧失的ddn基因突变，从而使得依赖于F420 的硝基还原酶途径被破坏；二是导致F420 合成酶功能异常的fbiA，fbiB，fbiC基因突变，这会产生非功能性形式的F420；三是导致氧化形式F420 积累的fgd1基因突变［25］。

自从抗结核药物用于临床以来，MTB 在TB 患者体内不断发生着结构和分子的变化，为了适应和对抗抗结核药物的杀灭作用，MTB 通过改变细菌物理学屏障、代谢、生物膜、外排泵、基因突变等途径来适应和躲避抗结核药的作用［31］。因为人体宿主、体质量、肥胖等变异性，所以不同患者治疗药物的剂量应个体化调整，这必须依赖于治疗药物监测（TDM），而TDM 在TB 治疗中尚无统一标准和指南，这极大地限制了临床耐药的监测和对患者治疗的指导。MDR-TB 治疗过程中在监测抗结核药物药品不良反应的同时，需更加关注抗结核病药物的安全监测和管理。

4 小结

DLM 作为抗结核新药，其分子结构、体外试验、临床试验等相关研究发现，其杀菌和灭菌作用较强，同时DLM 的MIC值较低，对敏感、耐药MTB，复制或休眠菌等均有杀灭作用。但仍应高度重视出现的原发性和获得性耐药、交叉耐药、复发、副作用、死亡等问题，并进行进一步研究，采取积极应对措施，这对于DLM 的临床广泛应用具有重要意义。