经颅超声在帕金森病诊疗中的研究进展

吕 璇,水丽敏,唐 弘,吴 逊,陈丽波

(吉林大学中日联谊医院 超声科,吉林 长春130033)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)作为仅次于阿尔兹海默病的全球第二常见的神经退行性疾病,其发病率呈逐年上升趋势。根据2015年全球疾病负担估计,PD病例数量在未来仍会快速增长,二十年内患者总数将突破千万,这将给社会和家庭带来巨大负担和伤害。与此同时,帕金森病早期临床症状不典型居多,多数患者确诊时,病情已经较为严重,体内的黑质多巴胺严重缺乏,已失去最佳治疗时机[1]。目前PD的诊断基本以临床症状为主,即运动症状[2]和非运动症状[3]。由于PD的早期症状与其他帕金森病综合征、特发性震颤、心因性运动障碍等重叠,因此PD的诊断十分具有挑战性[4]。而PD临床诊断的准确性仍然不足,并且高度依赖于专业知识水平、临床医生的经验和随访的持续时间,并且某些神经系统疾病与帕金森病相似,因此难以在患病早期进行诊断。JELLINGER K A等[5]在2016年发表的meta分析论文评估了过去25年报道的PD临床诊断的准确性,其误诊率高达20%,因此迫切需要影像学和其他生物标志物来改善临床诊断[5]。经颅超声(TCS)被提议作为PD患者早期诊断以及鉴别诊断重要工具。1995年,BECKER等[6]首次提出在TCS上发现中脑黑质高回声(SN+)可以作为诊断PD和鉴别诊断的重要参考。现有研究表明,PD患者中70%至90%表现为高回声黑质(HSN),这一特征在PD诊断中具有重要意义[7]。欧洲神经科学联盟最新研究提出,PD诊断指南和中国PD诊断标准(2016)[8]已经认可了TCS的辅助诊断价值。与其他检查方法相比,TCS具有无创、方便、成本低、重复性高、无辐射等优点,更容易在临床工作中得到广泛应用。在此基础上,本文将从SN+的形成机理、SN+对PD的诊断、经颅超声对PD治疗等方面阐述经颅超声在PD中的应用和进展。

1 TCS对PD诊断的进展

1.1 SN+的病理基础

PD患者SN的病理变化是TCS诊断PD的基本原理[9-10]。PD的病理生理学是由黑质中多巴胺能神经元死亡、细胞内α突触核蛋白聚集、神经炎症以及铁进行性沉积的复杂相互作用引起的[11-13]。ZECCA等[14]研究发现黑质回声面积与铁、H-和 L-铁蛋白蓄积区呈显著正相关,从而证实了尸检研究中SN+与局部铁沉积有关的观点。一项新的研究[15]证实,铁的存在可以通过神经炎症机制诱导多巴胺能神经变性。由小胶质细胞过度激活和神经毒性因子介导,可能导致PD患者处于疾病晚期,其病程进展迅速。在PD运动症状发生方面,SI等[16]研究表明其与铁元素的代谢密切相关。然而人体内铁元素以各种形式存在,且非所有形式的铁元素沉积都会导致HSN。一些研究表明,注射铁蛋白到大鼠黑质区域,未产生HSN现象,但注射游离Fe3+则可能引起HSN[17]。根据一些研究报道,铜蓝蛋白拥有铁氧化酶活性,有助于氧化亚铁离子被氧化为Fe3+,这有助于通过促进细胞内铁离子的转运来调节颅内铁的水平。据报道,如果铜蓝蛋白活性降低,可能会导致铁的沉积[18],从而使脑免受氧化损伤。另外,可通过外周注射铜蓝蛋白来抑制神经变性[19]。因此,铜蓝蛋白水平的降低以及HSN的表达在PD患者早期铁沉积中发挥积极作用。

1.2 SN+对PD的诊断应用

SADOWSKI等[20-21]在实验研究中揭示,采用TCS检测PD患者,90%以上检测结果显示患者存在SN+现象,这一结果证明了SN+在PD患者中存在的普遍性,并极有希望成为PD患者诊断的生物标志物;2019年的一项荟萃分析显示,当SN+作为PD的参考标准时,TCS在检测PD上具有良好的敏感性(84%)和特异性(85%)[22]。但SN+与PD的病程、严重程度之间的关联仍存在较大争议,BEHNKE等[23]曾进行了一次跟踪调查,共涉及50名帕金森病患者(平均随访时间长达6年以上,最高可达10年)。研究发现,患者的临床症状逐渐恶化,但SN+面积基本保持不变。一项研究[24]表明,PD患者的首发运动症状对侧SN+面积较大,这表明SN+面积是评估病情严重程度的重要指标之一。然而目前还无法充分证实SN+与PD病情严重程度、进展情况、临床分类阶段之间的关联,但更高分辨率的超声仪器、更大的样本数量、更详尽的临床阶段分类、更长久的随访期,对未来研究具有重要价值[25]。

不仅如此,TCS在PD的早期诊断以及预测方面也有着巨大潜力。通过多中心前瞻性研究表明,年龄介于50～70岁范围内的人群检测存在SN+现象时,未来3年和5年内出现PD的概率达到SN-情况的17倍与20倍[26- 27]。早期帕金森病患者呈现非运动症状,如行为、嗅觉和自主神经症状。因此,及早检测非运动症状的临床标志具有重要意义[11]。相关研究指出[28],将经颅超声与非运动症状评估相结合用于帕金森病的诊断,可提高诊断敏感性、特异性和阳性预测值,从而提高诊断的准确性。BUSSE等[29]曾对632例帕金森综合征患者进行了检测和分析。研究结果表明,将SN+、嗅觉减退和不对称运动联合应用,并结合某些其他检测方法,早期帕金森综合征的阳性预测值高达97%。可见,联合应用多种诊断方式可极大地提高早期PD的正确性。此外,H-和L-铁蛋白的水平[30]、铁代谢蛋白[31]、血浆铁氧化物酶活性[32]和血清CRP[33]在具有SN高回声的PD患者中异常,这进一步支持了SN高回声与PD铁代谢改变有关的观点。由此可以将TCS联合血液中铁代谢的相关指标对PD患者进行诊断,来进一步提高帕金森病的准确性。SN+是黑质体损伤的早期标志物,是PD的一个易感风险因素,因此黑质高回声在PD中的重要性已逐渐得到认可[34]。

2 TCS对SN+的测定及对PD的鉴别诊断

2.1 TCS操作方法及SN+测定方法

TCS具体操作步骤为:将探头沿眶耳线垂直于病人颅骨,在中脑平面上进行探查。根据需要适当调整图像亮度和增益补偿。调节深度,一般控制在13～15 cm,直至对侧强回声颅骨板可清晰显示;在二维模式下,可观察到低回声中脑结构被高回声脑脊液所环绕,呈“蝴蝶状”,将此图像冻结并保存;在彩色模式下,可观察到低回声中脑结构被双侧大脑后动脉环绕;继续扫查,至大脑中线结构可清晰显示,对强回声的蝶骨进行探查。随后,计算机会自动计算光标所标记中脑区域的面积[35]。

利用TCS影像工作站显示超声图像,将SN回声强度进行半定量分级:分为Ⅰ至Ⅴ级。Ⅰ级:SN呈现均匀低回声,回声强度与脑干相当;Ⅱ级:SN区域内可见清晰的点线状回声,回声强度略高于脑干;Ⅲ级:在SN区域,可观察到斑片状的中等回声,但是回声要低于周围脑池;Ⅳ级:在SN区域内,斑片状的回声强度和周围脑池相同;Ⅴ级:在SN区域内的斑片状回声强度高于周围脑池。一般来说,正常情况(SN-)被定义为Ⅰ、Ⅱ级,而异常情况(SN+)则定义为≥Ⅲ级。当TCS检测到SN回声强度显示为Ⅲ级及以上时,应进一步检测SN强回声面积。SN高回声的面积和双侧SN高回声总面积/中脑总面积(S/M比例)是TCS检测SN回声强度的定量指标。阳性判定标准为:强回声面积大于等于0.20 cm2,S/M比值高于7%。使用同样检测方法进行两次测量后取平均值来得出结果。对于颞窗两侧透声不佳,且没有检测到SN回声信号的患者,将其视为检测失败[36-37]。要提高临床研究结果的准确度,需要充分考虑到不同人种和不同型号的检测仪器的定量检测界定值。为此,建议每个研究中心在检测非帕金森综合征研究对象的黑质高回声面积时要超过100个样本,以获得正确的界定值[38]。

2.2 SN+对PD的鉴别诊断

安裕涛等[22]通过研究发现SN+在PD与非典型帕金森病综合征(APS)的鉴别诊断方面的敏感性可达82%,特异性可达74%。APS是指包括多系统萎缩症(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)在内的一种疾病。鉴别PD与APS需要考虑SN+、豆状核高回声(LN+)及脑室宽度,文献报道TCS可有效区分[38]。MSA-P和PSP患者中SN+较少见,而LN+则是70%～80%的患者会出现,但只有10%～25%的PD患者存在[31,39-41];相关研究表明LN和SN在TCS方面可达到90%以上的阳性预测价值,对于PD与MSA或PSP的鉴别诊断具有良好的效果[42]。

特发性震颤(ET)和PD具有相似的典型症状,因此易于误诊。通过评估患者的SN回声,可鉴别PD和ET,而ET患者的SN回声大多数正常。已有研究表明,通过三叉神经切迹超声检查(TCS)可在PD与ET之间进行鉴别诊断,并显示其敏感性、特异性和阳性预测值分别为75%至86%、84%至93%和91%至95%[20]。VENEGAS-FRANKEP等[43]的研究表明,与PD患者相比,许多血管性帕金森病综合征(VP)患者的中脑黑质回声正常。此外,与APS患者相比,VP患者的基底神经节回声也正常。TCS在血管狭窄监测方面具有重要价值,除了VP的特异性高外,PD与VP鉴别诊断中也起到较好效果。

3 经颅超声对PD治疗方面

随着超声技术的迅速发展,对PD的应用不止局限于诊断方面,在治疗方面也有所突破。目前超声技术在PD的治疗因其独特的物理效应主要分为两大方面,靶向给药和神经调控。经颅聚焦超声(FUS)作为典型的超声技术,是一种特殊的声波形式,能够在生物体组织内远距离传送治疗剂量的声波能量,并通过完整的颅骨对大脑皮层或者皮层下特定的空间区域进行定位聚焦,能够实现声能在特定的位置放大而不影响周围区域[44]。FUS根据强度可分为高强度、中强度和低强度三种等级的聚焦超声[45],在PD的治疗方面主要应用为经颅低强度聚焦超声(LIFUS)。FOMENKO A等[46]证实了LIFUS主要通过机械效应和空化效应调控神经元的活动。相对于高强度聚焦超声利用热消融、空化效应等作用损伤病变区域,低强度聚焦超声能够可逆性地、双向地调节靶神经元的活动,具有非侵入性、高空间分辨率、高穿透力等优点,在神经科学研究和脑部疾病治疗中展现出很好的潜力。

3.1 靶向给药

目前临床上治疗PD的药物主要为多巴胺类,然而因大脑内血脑屏障(BBB)的存在限制了98%～100%药物的运输,以致大脑中的药物浓度过低而无法起到预期治疗效果,使得越来越多的研究者把目光投入到靶向药物治疗。目前,如何使治疗药物跨越血脑屏障而发挥药物最大的治疗作用,仍然是帕金森病等神经退行性疾病治疗中亟需解决的难题。

研究发现,低强度的聚焦超声与静脉引入微泡相结合,利用微泡稳定空化作用,可以瞬间并可逆地破坏血脑屏障[47],从而为药物输送提供一种可行路径。简言之,LIFUS与微气泡的联合作用能够在局部短期地打开BBB,并提供药物输送的潜在途径。FUS介导的BBB开放具有以下几个明显的优势:(1)由于其高聚焦性,FUS可以局部和可逆地打开BBB。(2) FUS是非侵入性的,与对流增强输送和直接注射等其他物理方法相比,对颅骨没有物理损伤。(3)与这些依赖于非特异性细胞内吞作用或受体介导的摄取的递送方法不同,FUS提供了高度的灵活性和与其他补救方式的兼容性。然而,不适当的FUS暴露可能会诱发潜在的副作用,如短暂的炎症反应、闪光性水肿,甚至脑出血[48-50]。幸运的是,使用FUS的临床前和临床试验已经证明了,如果严格控制声学辐照参数和微气泡浓度,FUS介导的BBB开放用于药物递送的安全性和可行性[51]。因此,通过LIFUS进行靶向给药治疗在PD的治疗方面具有巨大潜力。

3.2 神经调控

神经调控技术(Neuromodulation)是采用电刺激或者化学性手段作用于特定的神经部位,从而改变和恢复神经活性、缓解患病人群症状的临床治疗方式和探测大脑回路与行为改变关系的科学研究工具。随着神经调控技术的安全性和精确度优化,现已成为各种神经和精神疾病临床治疗的重要手段,它不仅能够有效改善患病人群预后并且能够将不良事件的发生率降至最低。神经调控对于PD的治疗分为侵入性和非侵入性,其中侵入性主要采用深部脑刺激(DBS)即脑起搏器,但目前其技术仍受到一定限制,如需要定期更换电池,使颅内出血、感染的风险大幅提升[52],因此,非侵入性治疗脑部已受到越来越多的关注。目前在临床上使用的非侵入性脑神经调控技术主要包括经颅磁刺激、经颅电刺激和经颅超声刺激。然而,由于多元件换能器和相控阵技术的发展,经颅磁刺激和经颅电刺激在深部脑区的精准定位上存在一定局限[53]。不同于其他两种技术,经颅聚焦超声技术可在不开颅的情况下穿透颅骨并聚焦于深部脑区,且其精度可达到毫米级[54-55]。磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)是超声和磁共振技术的结合,该技术已经被美国食品药品监督管理局批准,用于治疗药物难治性特发性震颤、帕金森病等神经系统疾病[56-58]。该技术于2018年引入中国,并已开始用于ET和PD的治疗。

4 经颅超声局限性

毋庸置疑,经颅超声对PD的诊断具有无可替代的优势,但同时临床上TCS的应用受限于多种方面。首先部分受试者颞窗透声不良,TCS无法检测到清晰的中脑回声。研究表明,由于颞窗穿透力差,15%～30%的亚洲人黑质无法清晰显示,多发生在由于绝经后雌激素分泌减少老年女性中,这种情况比同龄男性患者更常见[59]。其次,TCS的检测结果受超声医生经验、技术、手法影响,主观性较高,对最终结果的可靠性产生较大影响。为提高TCS 检查质量、减少测量误差,在第九届欧洲神经超声会议中,针对经颅超声诊断指定了相关操作诊断规范指南[60],在未来,探究SN+作为PD标志物的诊断规则及完善操作规范是该标志物推广的重要发展方向。

5 结论与展望

本文综述了经颅超声应用于帕金森病的研究现状及发展趋势,明确了经颅超声对帕金森病的诊断、鉴别诊断、预测以及治疗方面的显著优势。在诊断方面,TCS无辐射、价格低廉,与作为PD的“活体金标准”—分子成像(PET、SPECT)相比,后者往往只能在大量多巴胺能神经元丢失后才能有明显表现,故在PD的早期诊断方面优势不大,并且价格昂贵,给患者带来巨大的经济负担,而TCS可以弥补。在治疗方面,相比于经典有创性的DBS,LIFUS的安全性更高,给患者带来的痛苦更小,副作用发生率更低,与无创性的经颅刺激相比,穿透力和分辨率更高;超声设备需要得到更加精细化,以弥补部分受试者无法进行正常检查的缺点。在各种参数测量过程中,希望利用AI技术来减少人工测量的误差。在未来的实操过程需要临床工作者开展更多的临床研究,以制定统一的TCS标准,更好地应用于PD的诊断和治疗。