调经2号加减方联合西药治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征临床研究*

程 力 邹 燕 方 欠 王晋淑 张 娟 蒋燕子 何成瑶

贵州中医药大学第二临床医学院,贵阳 550000

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)系与内分泌、代谢及遗传等多种因素有关的疾病,以排卵障碍、高雄激素血症、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、卵巢多囊样改变为主要特征,月经紊乱、多毛、痤疮、肥胖、黑棘皮等是常见的临床表现[1]。有研究表明,50%～70%的PCOS女性存在临床上可测量的、依据其肥胖程度而确定的IR,并可引起代偿性高胰岛素血症[2]。相关研究表明,IR可能是POCS的始动因素和关键环节。而中医学认为,PCOS病机总属于本虚标实,以肾气虚衰为本,痰湿、气滞、血瘀为标[3]。国医大师何成瑶教授从事妇科临床工作60多年,在治疗PCOS方面颇具心得,认为肾气亏虚、痰瘀阻滞是PCOS-IR的主要病机之一。肾虚不仅可以引起卵泡发育障碍,还会导致痰瘀阻滞。若肾阳不足,则温煦功能失常,无法温养冲任、胞宫,则阴寒内生,寒凝经络血脉而致痰瘀;又因肾主水,肾功能失常,则水液输布障碍,可发为痰湿;瘀血、痰湿困阻冲任、胞宫,则出现月经稀少、闭经或不孕。本研究观察何老临床常用的调经2号加减方联合炔雌醇环丙孕酮片与盐酸二甲双胍片治疗PCOS-IR的临床效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月—2021年9月就诊于贵州中医药大学第二附属医院何成瑶工作室门诊且符合PCOS-IR诊断的患者90例,采用随机数表法分为3组,分别为治疗组、对照组1、对照组2,每组30例。对照组1平均年龄(27.40±3.80)岁,平均病程(2.37±2.25)年,平均体质量指数(28.87±1.35)kg/m2。对照组2平均年龄(28.57±4.12)岁,平均病程(2.71±2.87)年,平均体质量指数(28.78±1.39)kg/m2。治疗组平均年龄(28.80±3.71)岁,平均病程(2.28±1.53)年,平均体质量指数(28.94±1.77)kg/m2。3组年龄、病程、体质量指数等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 西医诊断标准

育龄期PCOS诊断标准参照《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[4]中的标准拟定:①月经稀发或闭经或不规则子宫出血;②高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症;③超声下表现为多囊卵巢:一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个,和(或)卵巢体积≥10 cm3。其中①是必须条件,②和③符合1项即可。

IR诊断标准:根据全国糖尿病防治组认定,当胰岛素稳态模型>2.69时提示存在IR[5]。

肥胖诊断标准参照2011年中华医学会内分泌学分会肥胖学组制定的《中国成人肥胖症防治专家共识》[6],以身体质量指数(body mass index,BMI)≥28 kg/m2作为中国成人肥胖的界限标准。

1.3 中医辨证标准

参照《中医妇科常见病诊疗指南》[7]及《中医妇科学》[8]拟定“肾虚痰瘀证”辨证标准,主症:①月经初潮推迟;②月经后期;③月经量少;④甚至闭经,婚久不孕。次症:①腰膝酸软、头晕耳鸣;②五心烦热;③性欲淡漠;④畏寒肢冷;⑤形体肥胖;⑥带下量多;⑦肢体沉重;⑧面部痤疮、多毛;⑨月经色淡红或紫黯,有血块;⑩经行小腹或少腹隐痛或刺痛;舌质淡或有瘀点、瘀斑,苔薄白或腻,脉沉细涩。主症中具备1～2项,同时次症具备3项或以上者,结合舌脉即可诊断。

1.4 纳入标准

①符合西医PCOS-IR的诊断标准;②符合肾虚痰瘀证的辨证标准;③BMI≥28 kg/m2;④年龄20～35岁;⑤入组前3个月内未服用激素补充类药物;⑥自愿签署知情同意书者,并可随访观察。

1.5 排除标准

①合并生殖道畸形、生殖器官恶性肿瘤等器质性疾病;②存在与PCOS内分泌特征相似的疾病;③卵巢早衰、高泌乳素血症等高促性腺激素导致的月经紊乱;④合并严重的内外科、神经科、精神科等疾病;⑤参与该课题前3个月内有激素制剂或影响糖、脂代谢药物的使用史;⑥对研究中使用的方药过敏者。

1.6 脱落及剔除标准

①治疗期间同时接受其它对本研究指标有干扰的治疗者;②不能坚持完成本研究治疗周期及出现严重不良反应者;③数据采集不全、无法统计者。

1.7 治疗方法

对照组1给予:①盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20023370)餐时口服,500 mg/次,2次/d;②炔雌醇环丙孕酮片(拜耳医药保健有限公司广州分公司,国药准字J20140114)口服,于每个月经周期第1天或停药7天后开始服药,连续无间断应用21天,连续治疗3个月经周期。

对照组2给予调经2号加减方治疗,组方:盐覆盆子12 g,枸杞子12 g,牛膝12 g,石菖蒲12 g,山药12 g,熟地黄10 g,当归10 g,川芎10 g,牡丹皮10 g,生地黄10 g,桃仁10 g,茯苓10 g,赤芍10 g,法半夏9 g,炙甘草6 g。上述中药均由贵州中医药大学第二附属医院中药房提供饮片,并由煎药室统一煎制。1剂/d,3袋/剂,100 mL/袋,3次/d,连续服用3个月经周期。

治疗组给予调经2号加减方+炔雌醇环丙孕酮片+盐酸二甲双胍片治疗,药物组成、来源及用法用量均同前所述。中药和西药服药时间间隔30 min以上。

1.8 观察指标与疗效判定标准

参照《中医妇科学》[8]及《中药新药临床研究指导原则》[9]拟定中医证候评分标准:①针对主症月经周期的天数(d)分为4个等级,即正常、d≤40、4090,分别记0、1、2、3分;②根据腰膝酸软、头晕耳鸣、五心烦热、经行小腹或少腹隐痛或刺痛、有血块等次症的有无及严重程度,分别记0、1、2、3分;③根据性欲淡漠、肢体沉重、畏寒肢冷、带下量多、面部痤疮、多毛及典型舌脉的无或有分别记为0、1分;④根据BMI分为2个等级,即28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2、BMI>30 kg/m2,分别记1、2分。评分越高代表症状越严重。

于治疗前及停药后第1个月经周期的第3天上午8～9点在空腹静息状态下于肘前静脉处抽取患者静脉血,采用化学发光免疫测定法检测血清促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、睾酮(testosterone,T)等性激素水平,并计算LH/FSH比值。

于治疗前及停药后第1个月经周期分别抽血,抽血前12 h保持空腹,分别采用生化和放射免疫学法检测空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平,并计算胰岛素抵抗指数(HOMA insulin resistance,HOMA-IR),HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。采用全自动生化分析仪检测各组血脂指标,包括总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等。

于治疗前及停药后第1个月经周期的2～5天,采用Resona7彩色多普勒超声仪器(产品注册号:沪浦械备20150002号)监测双侧卵巢窦卵泡数目及双侧卵巢体积大小[10],卵巢体积=长径×前后径×横径×π/6,计算双侧卵巢体积之和。

疗效判定标准参照《中医病证诊断疗效标准》[11]及《现代常见妇产科疾病临床诊断与治疗方案》[12]制定,①痊愈:治疗后月经周期恢复正常(21～35天),临床症状消失,中医证候疗效指数≥95%,各项性激素恢复到正常范围,糖脂代谢指标、双侧卵巢窦卵泡数目及双侧卵巢体积大小达到正常水平,HOMA-IR持续下降至正常;②显效:治疗后月经周期接近正常(40天以内),临床症状明显减轻,70%≤中医证候疗效指数<90%,部分性激素明显改善或接近正常,糖脂代谢指标、双侧卵巢窦卵泡数目及双侧卵巢体积大小显著下降,略高于正常标准,HOMA-IR明显下降但>2.69;③有效:治疗期间月经3个月内来潮1次,临床症状稍许减轻,30%≤中医证候疗效指数<70%,各项性激素有所改善但仍高于正常水平,糖脂代谢指标、双侧卵巢窦卵泡数目及双侧卵巢体积大小稍有降低,HOMA-IR有所降低但>2.69;④无效:治疗期间3个月未有月经来潮,临床症状没有改变,中医证候疗效指数<30%,各项性激素无改善,糖脂代谢指标、双侧卵巢窦卵泡数目及双侧卵巢体积大小无明显变化,HOMA-IR下降不明显,仍>2.69。总有效率=[(痊愈+显效+有效)例数/总例数]×100%。

1.9 统计学处理

2 结果

2.1 3组中医证候疗效比较

对照组1总有效率为66.67%,对照组2总有效率为63.33%,治疗组总有效率为93.33%;治疗组总有效率明显高于对照组1和2(P均<0.05)。见表1。

表1 3组患者中医证候疗效比较(n=30,例,%)

2.2 3组中医证候评分及痤疮评分比较

与治疗前比较,3组治疗后的中医证候评分和痤疮评分均有所降低(P均<0.05);与对照组1和对照组2比较,治疗组中医证候评分和痤疮评分明显降低(P均<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后中医证候评分及痤疮评分比较(n=30,分,

2.3 3组FSH、LH、T、LH/FSH比较

与治疗前比较,2组治疗后的LH、T、LH/FSH均有所降低(P均<0.05),FSH有所升高(P均<0.05);与对照组1和对照组2比较,治疗组LH、T、LH/FSH明显降低(P均<0.05),FSH明显升高(P均<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后FSH、LH、T、LH/FSH比较

2.4 3组FBG、FINS、HOMA-IR及血脂指标比较

与治疗前比较,3组治疗后FBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均有所降低(P均<0.05),HDL-C有所升高(P均<0.05);与对照组1和对照组2比较,治疗组FBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C明显降低(P均<0.05),HDL-C明显升高(P均<0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后FBG、FINS、HOMA-IR及血脂指标比较

2.5 3组双侧卵巢体积之和及窦卵泡数目之和比较

与治疗前比较,3组治疗后的双侧卵巢体积之和及窦卵泡数目之和均有所降低(P均<0.05);与对照组1和对照组2比较,治疗组双侧卵巢体积之和及窦卵泡数目之和明显降低(P均<0.05)。见表5。

表5 3组治疗前后双侧卵巢体积之和及窦卵泡数目之和的比较

3 讨论

国医大师何成瑶教授是全国第四、五、六、七批全国名老中医指导老师,于2017年获“国家级名中医”称号;2022年3月29日,被授予“第四届国医大师”称号。何老在60余年的妇产科临床工作中,以扎实的中医理论和丰富的临床实践经验,在肾虚痰瘀型PCOS-IR的治疗方面颇有研究。何老认为脏腑、天癸、气血、冲任共同作用于胞宫是产生月经及维持生殖功能正常的关键所在[13]。肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴与女性月经来潮和胎儿孕育密切相关,其中任何一个环节的异常均会导致生殖轴功能异常。胞宫与月经的发生及孕育胎儿密不可分,而肾藏先天之精,肾中所藏之精气充盛,肾气充沛,天癸则可按时而至,任脉畅通,冲脉满盈,胞宫才能发育成熟,使其藏泻有序,月经如期而至,才能正常妊娠。若肾中精气不足,经血不充,冲任不能通盛,则不能养育胞宫,胞宫所藏阴精匮乏,藏而不泻,而发为月经后期、闭经、不孕。若肾气失于固摄,导致胞宫藏纳功能失常,使其泻而不藏,则发为崩漏。若肾阳虚衰,温煦、气化功能减弱,则水湿内蕴,脾脏失于温养,脾失健运,痰湿内生,冲任不畅、不能养育胞宫,则可发为闭经、不孕等。基于以上理论,何老提出“养精育胞”的学术思想,对于PCOS-IR的治疗,何老认为应以补肾为主,通过补益肾中精气,养育胞宫,使胞宫满溢,藏泻有度,则可化生经血,使胞宫“土壤”肥沃,为受精卵着床做准备;同时兼以燥湿化痰、活血化瘀,以改善微循环,促进气血运行,进而改善代谢紊乱。本研究选用何老临床常用的调经2号方加减,方中覆盆子温补肾阳,滋补肾阴;枸杞子滋肾阴,益肾精;山药健脾益肺,固肾益精;熟地黄补血养阴,与当归、川芎配伍以补血行滞调经;当归补血养血,活血调经止痛;桃仁活血通经、化瘀止痛;法半夏燥湿化痰,为治湿痰、寒痰之要药;石菖蒲豁痰化湿和胃;牛膝活血祛瘀通经;牡丹皮活血散瘀,通经消癥;赤芍活血散瘀;川芎温通血脉、行气止痛;茯苓健脾渗湿;生地黄养血生津;炙甘草益气健脾,调和诸药。以上诸药合用,以滋补肾精、养育胞宫为主,兼以燥湿化痰、活血祛瘀,共奏补肾益精育胞、燥湿化痰、活血祛瘀之功。

IR与高胰岛素血症普遍存在于PCOS中。胰岛素是机体内重要的内分泌激素,主要调节人体内的糖脂代谢。IR是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性降低,导致组织和细胞吸收、利用葡萄糖的效能下降,而使机体出现代偿性的胰岛素分泌增加,引起高胰岛素血症。这可能与胰岛素抗体或抗体后效应异常或与血清中存在抗胰岛素抗体有关。亦有研究表明,IR的严重程度与生殖功能障碍成正比关系[14]。目前短效避孕药是降低PCOS患者雄激素的首选药物,它通过负反馈机制抑制LH水平,直接或间接地降低雄激素活性,同时也可有效改善多毛、痤疮等症状,治疗周期一般在3～6个月。而改善IR的用药主要有双胍类和噻唑烷二酮类,其中以二甲双胍最为常用。二甲双胍既能改善胰岛素抵抗,又能降低内分泌循环中的LH水平,从而降低雄激素水平[15]。本研究结果表明,与单用西药或中药相比,调经2号加减方联合炔雌醇环丙孕酮片和二甲双胍片能显著降低肾虚痰瘀型PCOS-IR患者的中医证候评分及痤疮评分,改善性激素水平及糖脂代谢指标和胰岛素抵抗,并有效缓解卵巢多囊样变。

综上所述,调经2号加减方联合炔雌醇环丙孕酮片与二甲双胍片治疗肾虚痰瘀型PCOS-IR效果显著,能有效改善中医证候评分、痤疮评分、性激素、糖脂代谢指标,并减轻胰岛素抵抗和降低双侧卵巢体积及窦卵泡数目,值得进一步研究推广。