中医药治疗EGFR-TKI相关皮疹的研究进展*

姜雪莲 周 蕾 姚逸临

（1.上海中医药大学附属龙华医院天山分院，上海 200051；2.上海中医药大学附属龙华医院，国家中医临床研究基地，上海 200032）

据有关数据统计，2020年全球癌症发病1 929.3万人，死亡995.8 万人，肺癌发病率位居第2，发病220.7万人，占比11.4%，肺癌死亡率高居榜首，死亡179.6 万人，占所有癌症死亡人数的18%，中国2020 年癌症新发病例约456.9 万例，占全球发病总人数的23.7%，其中肺癌发病人数为总发病人数的17.9%，死亡病例共约300 万例（其中肺癌为71.5 万），约占全球癌症死亡人数的近三分之一［1］。肺癌早期症状并不明显，因此大多数肺癌发现时已是晚期，错失手术治疗机会，对于晚期肺癌，分子靶向治疗现已成为主要治疗方法。以表皮生长因子受体为主要靶点的表皮生长因子受体阻滞剂（EGFRIs）可以抑制EGFR途径的信号传导从而抑制肿瘤的进展。与传统治疗相比，靶向治疗具有简便易行、副作用小等优点，且靶点专一，已成为晚期基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的个体化治疗的一线用药。但临床研究表明靶向药物在明显延长中位无进展生存期的同时也存在以皮疹为主的副反应。皮疹虽然没有生命危险，但皮疹易发于头面部，对外貌有一定影响，出现皮肤毒性反应的患者会因皮肤病症状而感到忧虑，沮丧和抑郁，并退出社交活动，社交孤立可能导致抑郁的发作或恶化［2］。中国抗癌协会肺癌专业委员会《EGFR-TKI 不良反应管理专家共识》指出，出现3级皮疹需酌情调整靶向药剂量，皮疹治疗无效者需停用靶向药，出现4 级皮疹必须停用靶向药［3］，因此在靶向治疗NSCLC的同时皮疹的治疗十分重要。

1 EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的疗效及副反应

近年来NSCLC的治疗手段日益先进，分子靶向药物的问世开启了肺癌治疗的新篇章，将NSCLC的治疗推向了一个前所未有的新阶段。多项临床研究表明EGFRTKI可明显延长NSCLC中位无进展生存期，但同时也会出现一定的不良反应，其中以皮肤毒性反应最明显，临床以皮疹多见。有研究发现AZD9291治疗晚期NSCLC发生的不良事件中皮疹占40%，仅次于腹泻（47%）［4］，Luxlung3、Lux-lung6两项Ⅲ期临床研究结果表明阿法替尼治疗组患者的皮疹发生率为80%～100%，最常见的治疗相关3级或4级不良事件为皮疹或痤疮（14.6%）［5-6］。一项Ⅲ期开放性研究WJTOG 3405 结果表明，对于EGFR 19（+）或L858R突变的晚期NSCLC患者，吉非替尼治疗组85%的患者发生了皮疹不良反应［7］。

2 西医对皮疹的认识与治疗

西医认为皮疹是以皮肤黏膜急性炎症的反应为主，亦称为药物性皮炎，有一定的潜伏期。临床有研究认为炎性细胞因子与皮疹的发生具有相关性，皮疹患者的免疫活性较正常偏高，进而促进炎性反应，继而发生皮疹，皮疹会随着用药时间的延长而加重［8］。参照2017年美国卫生和公众服务部发布的常见不良反应事件评价标准（CTCAE5.0版），将皮疹按不同分级进行治疗：1级外用激素或抗生素，2 级及以上口服抗生素为主，或联合抗过敏药物，3级加用激素，同时调整靶向药用量，4级需停用靶向药［3］。然而激素、抗生素及抗过敏药物长期使用也会产生一定的副作用。因此需要寻求一种针对EGFR-TKI引起的皮疹更为安全有效的治疗方法。

3 中医对皮疹病因病机的认识及治则

EGFR-TKI 药物所致皮肤毒性反应属中医学“药疹”“药毒”“瘙痒”等范畴。对其病因病机的记载早已有之，《素问·生气通天论》中有“汗出见湿，乃生痤痱”等描述。巢元方在《诸病源候论·头面身体诸疮候》中说“肺主气，候于皮毛；脾主肌肉。气虚则肌腠开，为风湿所乘；内热则脾气温，脾气温则肌肉生热也。湿热相搏，故头面身体皆生疮也”。可见，古代医家认为药毒与风、湿、热等邪毒有关，与肺、脾、胃脏腑关系密切。

现代医家也认为药毒是由患者素体正气亏虚，禀赋不耐，血热内蕴，复因感受药物特殊之毒内侵所致。我们认为“药毒”总由禀赋不耐，邪毒侵犯所致，病久药毒灼伤津液，气阴两伤，肌肤失养。由陈红风主编的第2 版《中医外科学》将药毒的病因病机归纳为风热侵袭，湿毒蕴肤，热毒入营和气阴两虚。现代名老中医王文春教授认为药毒在发病的不同时期，病机不尽相同。王文春教授将药毒分为毒邪外袭、肌肤蕴热，热毒入营及气阴两虚3 个证型，分别治以清热利湿解毒，清营解毒，益气养阴、清解余毒［9］。孙建立在国医大师刘嘉湘教授的指导下用中药联合吉非替尼治疗晚期NSCLC患者101 例，并对其临床疗效及证候变化进行分析，首次提出服用吉非替尼后患者主要病机特点为热毒伤阴，余毒未净，治以养阴解毒为原则［10］。此外，许海柱等通过聚类分析方法观察了506 例接受EGFR-TKI 治疗的NSCLC 患者，主要证型为肺阴亏虚证和气阴两虚证，分别占55.53%、28.66%［11］。

4 中医药治疗EGFR-TKI相关皮疹的临床研究

4.1 中药内服 近年来，各医家在对“药疹”病机认识的基础上结合个人临床经验，采用经方加减或自拟方，治以益气养阴润燥、清热解毒凉血、疏风止痒等方法，在EGFR-TKI 相关性皮疹的防治中取得了一定的疗效。常欢［12］在一项临床试验中观察了清宣肺热法中药内服联合1%红霉素软膏+1%氢化可的松外用（治疗组）对比单纯1%红霉素软膏+1%氢化可的松外用（对照组）治疗EGFR-TKI 所致皮疹的疗效，结果表明治疗7、14 d 后治疗组有效率分别为66.7%、93.3%，对照组有效率分别为33.3%、63.3%，差异有统计学意义。彭艳梅［13］研究发现，口服滋燥养荣颗粒联合维生素E乳外用治疗靶向药物引起的皮肤干燥较单纯外用维生素E乳疗效更好。苏孟等［14］在一项研究中观察了氢化可的松外用联合消疹止痒方中药口服对比单纯氢化可的松外用治疗EGFR-TKI 相关皮疹，结果表明联合用药组患者皮疹改善程度及生活质量优于单纯氢化可的松外用组，差异均有统计学意义。衣珊［15］对比了内服健脾祛湿解毒汤联合外涂尤卓尔及单纯尤卓尔外用治疗吉非替尼相关皮疹的疗效，研究表明健脾祛湿解毒汤内服+尤卓尔外用组皮疹治疗有效率更高，且中医证候积分改善情况优于单纯外用尤卓尔组（主要是在皮疹程度及瘙痒症状积分方面）。张琴［16］在芪防归芍汤口服对比米诺环素治疗EGFR-TKI 相关皮疹的临床观察中发现，芪防归芍汤在皮疹分级、皮疹治疗有效率及中医证候积分方面均优于米诺环素组。另有研究观察了自拟中药方疏风消疹汤联合氢化可的松及红霉素软膏外用治疗肺癌靶向药物相关皮疹，结果表明中药内服联合药膏外用组疗效显著优于单纯外用药膏组［17］。一项五味消毒饮加味口服联合莫匹罗星软膏外用对比单纯莫匹罗星软膏外用治疗热毒瘀结型吉非替尼相关皮疹的临床研究表明，中药联合治疗组总有效率明显高于单纯莫匹罗星软膏外用组（93.3%vs63.3%），且在中医证候疗效方面中药联合治疗组总有效率更高［18］。

4.2 中药外用 总的说来EGFR-TKI 相关皮肤毒性属药毒范畴，多由风湿热毒引起，且肺脏有其特定的生理特点。“肺者，五脏六腑之盖也”，又肺为娇脏，在窍为鼻，在体合皮，其华在毛，与自然界紧密相连，由于肺为华盖，通于外界，故温邪外侵，首先犯肺，肺又外合皮毛，皮毛受到风寒燥湿外邪的侵袭，也会累及于肺，故无论外感、内伤或他脏病变，皆可病及于肺，致使肺气宣发肃降失司，则气机瘀滞，腠理闭塞，可见皮疹、发斑等。基于此，李平教授用清、润、补等法，从肺论治，创立“LG09 老鹳草方”外洗治疗EGFR-TKI 相关皮疹以清泻肺热、凉血消风［19］。《理瀹骈文》载“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药”，中医外治法古已有之，对于EGFR-TKI 相关性皮疹，外用药物可快速透过皮毛腠理，由外及里，最终达到治疗的目的。李阳等［20］在一项研究中观察清热解毒祛湿方煎汤外洗对比炉甘石洗剂治疗靶向药物相关性皮疹的疗效，结果显示两组总有效率分别为93.3%、66.7%，差异有统计学意义。刘戴维［21］观察了止痒平肤液联合米诺环素治疗EGFR-TKI所致中/重度皮疹（根据MACSS皮疹评价标准）的疗效，治疗组予内服米诺环素+止痒平肤液外用，对照组予内服米诺环素+外用安慰剂。结果显示治疗后治疗组有效率为93.3%，患者口服米诺环素中位用量为600 mg，对照组有效率为86.7%，患者口服米诺环素中位用量为1 400 mg。最终表明治疗组疗效显著优于对照组，且外用止痒平肤液可减少口服米诺环素剂量，进而减轻EGFR-TKI 所致消化道副反应。董风林等［22］在一项临床研究中将肺癌靶向治疗相关性皮疹患者随机分为两组，一组予单纯夫西地酸乳膏外用作为对照组，另一组在夫西地酸乳膏外用基础上加用消疹止痒方湿敷作为观察组。结果表明治疗后观察组患者在皮疹严重程度分级、瘙痒评分及皮肤病生活质量评分方面均优于对照组，有统计学意义。周家程［23］观察了紫芩油膏对比红霉素软膏外用治疗EGFR-TKI相关皮疹，研究表明紫芩油膏组患者皮疹改善情况明显优于红霉素软膏组。黎钢等［24］用其院内制剂归黄紫草膏对比红霉素软膏治疗EGFR-TKI 所致痤疮样皮疹，研究发现归黄紫草膏组患者总有效率高于红霉素软膏组，差异有统计学意义。临床有研究对比了清肺润燥膏对比醋酸曲安奈德乳膏治疗EGFR-TKI相关皮疹的疗效，结果表明清肺润燥膏组在皮疹改善方面及提高生活质量方面均优于醋酸曲安奈德乳膏治疗组［25］。刘译鸿等［26］在一项临床研究中观察自拟消疹解毒方联合红霉素软膏外用对比单独消疹解毒方外用及单纯红霉素软膏外用治疗靶向药物相关性皮疹，结果表明联合用药组皮疹治疗总有效率优于单纯中药组及单纯西药组，有统计学差异。

4.3 中药内服联合外用 对于EGFR-TKI 相关性皮疹，通过辨证论治拟定内服中药方，同时外用药物可更快更好地直达病所，起效迅速，内服配合外用效果更佳。关雅素等［27］观察了自拟益气养阴解毒方口服联合外用对比外用百多邦治疗EGFR-TKI 相关皮疹，结果表明益气养阴解毒方治疗组患者皮疹改善程度优于外用百多邦组，有统计学差异。张誉华等［28］将80例接受EGFR-TKI 治疗且出现皮疹的肺癌患者随机分为两组进行观察研究，治疗组予养肺消疹方内服+外用，观察组予氢化可的松乳膏外涂。结果表明，治疗组疗效明显优于观察组，差异有统计学意义。姚逸临等［29］观察了自拟益气养阴解毒方内服加外用对比氢化可的松外用对NSCLC 患者靶向治疗相关皮肤毒性反应的影响。结果中药治疗组患者皮疹、皮肤干燥分级均优于氢化可的松外用组，且DLQI评分更低，生活质量更高，均有统计学意义。苏运［30］将EGFR-TKI 相关性皮疹（湿热证）患者随机分为治疗组（予消风散加味内服+外用）和对照组（口服米诺环素胶囊+外用红霉素软膏），研究结果提示治疗组患者皮疹缓解率高于对照组，且皮疹首次缓解时间更早。

4.4 文献研究 多位作者通过文献检索的方法，分析总结治疗EGFR-TKI 相关皮疹的中药功效类别、用药频次等，发现清热药为使用频率最高的类别，尤以清热解毒药为主，其次分别为补虚药、解表药，使用频率较高的单味药分别为甘草、金银花、生地黄、苦参、荆芥、白鲜皮等［31-33］。另有文献显示治疗EGFR-TKI相关皮疹的中药以清热药、补虚药居多，共有15 味中药使用频率大于2%，其中清热药的使用率达60%，四气五味以寒、温、甘、苦药物居多，归经则以入肝经、肺经中药为多，其中单味药使用较多的是金银花、生甘草、白鲜皮、苦参、荆芥、防风［34-35］。此外，多项Meta 分析结果表明中医药治疗EGFR-TKI 相关性皮疹的疗效优于西医治疗，并能提高患者生活质量［36-38］。

5 问题与展望

近十年来改善晚期肿瘤患者的生活质量日益受到关注，EGFR-TKI 的应用延长了晚期肺癌患者的无进展生存期，然而其相关皮肤毒性反应给患者带来一定痛苦。虽然多数药物所致皮疹在停药后会自行恢复，然而再次用药会再次诱发皮疹，临床上并没有治疗皮疹的特效药。目前的专家共识及指南均推荐抗生素、激素甚至抗过敏药物治疗EGFR-TKI 所致皮疹，然而临床疗效并不显著，患者因反复出现皮疹而减量甚至停药的事件常有发生。因此，寻求一种有效减轻皮疹副反应，提高患者生活质量的治疗方法十分重要。近年来多项临床研究证实中医药治疗EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应疗效显著，为EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应治疗提供了新思路。然而对于EGFR-TKI 所致皮肤毒性反应的中医辨证分型及治疗，现代医家尚未达成一致的观点，未能形成统一的规范，且目前多数临床研究样本量较小，且循证医学证据不足，在临床中广泛推广应用仍需进一步深入的研究，进一步明确皮肤毒性反应机制，积累大量临床资料以期探索更为有效的治疗方法提高晚期肺癌患者生活质量。临床上尚需各医家结合自身经验及临床实际情况辨证加减用药。