HIV/HCV 共同感染患者肝脏病理改变分析

杜 芳 ，潘国庆，王 霖，李晓非，苏国苗，谢余澄

（1.昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650000；2.昆明市第三人民医院，云南 昆明 650041；3.昆明市儿童医院，云南 昆明 650000）

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）与病毒性肝炎丙型（hepatitis C virus，HCV）有着相似的传播途径，即血液（包括输血和输血制品）、性接触（包括同性接触和异性接触）、母婴垂直及静脉吸毒等途径传播。EUROSIDA 研究报道了来自西欧国家的1178例HIV/HCV共同感染患者中，74%为男性，中位年龄56岁，27.8%既往确诊AIDS，8%肝硬化［1］。全球消除病毒性肝炎和HIV 目标是将全球新发现病毒性肝炎和艾滋病毒感染人数从2022 年的每年500 万减少到2030 年的每年50 万［2］。

HIV/HCV 共同感染患者病情变化较为复杂，在疾病病程的评估、治疗方案的选取、预后评估等存在诸多争议。临床医生在诊疗过程中多依赖肝功能的生化指标（ALT、AST 等）进行肝脏损害程度的判断，但此类患者在抗病毒治疗前或治疗过程中，肝功能生化指标受多种因素影响，特别是血清酶学的改变受药物影响较大，不能客观的反应肝组织的损害程度，因此为了解肝组织在病程中的损害程度与肝功能、CD4细胞、HIVRNA、HCVRNA 之间的关系，对昆明市第三人民医院2012 年1 月～2019 年12 月住院患者中42 例HIV/HCV 共同感染患者肝穿刺组织标本、血清学检查数据进行分析总结，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 42 例患者来自昆明市第三人民医院2012 年1 月～2019 年12 月感染科住院患者，并经云南省疾病预防控制中心（CDC）确认抗HIV 阳性，同时抗HCV 阳性。

1.2 方法

1.2.1 肝脏穿刺 使用美国Biopsy 公司生产的18G 一次性弹射活检针，组织长度15～20mm。术前查血常规、肝功能及凝血功能，检测指标在穿刺允许范围内。B型超声预先定位，确定体表标记。皮肤常规消毒、铺巾，2%利多卡因局部浸润麻醉，弹射切取一条肝组织。

1.2.2 病理检查 肝穿组织长1.5 ～2.2cm，肝组织以10%中性甲醛固定液固定6 ～24h，常规脱水、包埋、制片；特殊染色：Masson 三色、氨银染、亚铁氰化钾染色、D-PAS 染色、维多利亚蓝染色；免疫组化：HCV、CK7、CK19；特染及免疫组化试剂由福州迈新公司提供。镜下观察不少于6 个完整汇管区，由2 位资深病理医师依据《2008 年病毒性肝炎防治方案》［3］作出病理诊断。

1.2.3 肝功能及T 细胞亚群检测 肝功能检测应用贝克曼AU5400 生化仪，试剂由和光提供；CD4 计数应用贝克曼DXFLEX，试剂由贝克曼提供；HIVRNA，HCVRNA 应用西安天隆扩增仪，试剂由达安提供。

1.3 统计学方法 SPSS 20.0 进行统计分析，正态分布数值变量用（±s）描述，方差分析比较差异；计数资料用n（%）描述，采用卡方检验分析不同等级间患者临床特征的差异，频数小于5 的用Fisher 确切概率法得出P值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 42 例HIV/HCV 共同感染病例中男性32 例，占比76.19%；女性10 例，占比23.81%，男性比例要高于女性；平均年龄为38.43±4.21 岁；患者中静脉吸毒感染占比较高；本研究中36 例患者接受了规范的HAART 治疗，见表1。

表1 42 例 HIV/HCV 共同感染患者基本情况［n（%）］

2.2 实验室检测情况 42 例HIV/HCV 共同感染病例中血清ALT 异常＞40U/L 者26 例，占61.90%；AST异常＞40U/L 者27 例，占64.29%；CD4 ≤200 个/µl 15 例，占35.71%；HIVRNA 阳性8 例，占19.05%；HCVRNA 阳性33 例，占78.57%；HCV-RNA 阳性患者和HIV-RNA 阴性患者占比较高，见表1。

2.3 病理学检查情况 对42 例HIV/HCV 共同感染患者肝穿标本行HE 染色，在镜下观察，不少于6 个完整汇管区。Masson 三色见汇管区不同程度增大，纤维隔长短不一形成，纤维结节大小不一，3 例有窦周纤维化；肝细胞普遍水样变性，易见大核、双核肝细胞，有不同程度的点、灶状坏死及桥接坏死；9 例出现脂肪变性，其中大泡性脂变6 例，小泡性脂变2例，大、小泡混合性脂变1 例，4 例肝细胞内可见弥漫棕黄色粗大颗粒沉积，经亚铁氰化钾染色证实均为含铁血黄素颗粒（图1 ～图4）。

图1 （HE×200） 肝细胞水样变性、脂肪变性，以大泡性脂变为主；肝窦内单个核细胞增生，多处点灶状坏死，可见kuffer 细胞及大核肝细胞

图2 （HE×100） 汇管区扩大，弥漫单个核细胞增生，以淋巴细胞为主；小胆管、纤维隔形成并分隔小叶，小叶内肝细胞灶性脂肪变性

图3 （Masson 三色染色×40） 小叶结构紊乱，纤维隔形成并分隔小叶，假小叶形成

图4 ［铁染色（亚铁氰化钾法）×100）］肝细胞内弥漫铁颗粒沉积，铁颗粒显示蓝色。

肝穿组织各级炎症与血清学指标反应不同。根据慢性肝炎分级、分期标准［4］镜下判定炎症及纤维化程度。如表2、表3 所示，轻度炎症＜G2 级5 例，肝纤维化S ＜2 级5 例。中度炎症G2 级16 例，肝纤维化S ≤2 级16 例。重度炎症 G3 级16 例，肝纤维化S ≤2 级2 例，S3 级13 例，S4 级（早期肝硬化）1 例。活动性早期肝硬化G4 级5 例，中度肝纤维化S4 级（早期肝硬化）5 例。

表2 不同炎症等级（G）患者人口学特征及临床指标差异［n（%）］

表3 不同纤维化程度（S）患者人口学特征及临床指标差异［n（%）］

3 讨论

HIV 与HCV 有着相似的传播途径，即静脉药瘾、性传播、不洁输血及母婴垂直传播，HIV/AIDS感染者，特别是静脉药瘾者中HIV/HCV 共同感染患者比例高达70%～90%，我国近百万HIV 感染者中，HIV/HCV 共同感染患者约占1/3［5］。本研究结果与姜雪等［6］的研究结果一致，可能与患者依从性差、HCV合并感染率高、求医意识差等因素有关［7］。

本研究中，42 例HIV/HCV 共同感染患者肝穿组织多数患者病理都有明显炎症（37 例）和纤维化（35例），肝硬化比例高（6 例），ALT、AST 正常范围11 例（26.19%）的患者中9 例（81.81%）病理也有明显炎症和纤维化。在轻度炎症时有80%、中-重度炎症时31.3%、活动性肝硬化时20%～40%的病例会出现正常ALT、AST 结果。长期用药、心脏疾病或严重感染等原因均会导致血清酶学ALT、AST 升高；药物性肝损伤主要病理表现与病毒性肝炎类似，特征性表现主要为肝腺泡III 带区域出现小泡性脂变及大小泡混合性脂变，窦内及汇管区出现嗜酸性粒细胞、中性白细胞的聚集，部分病变汇管区小胆管增生以及纤维组织增生并胶原化等，本研究患者的肝穿刺组织中均未发现此病理表现，可排外药物性肝损伤。

HIV/AIDS 感染者中HCV 与HIV 之间相互作用是否加重肝脏损伤，促进病程加剧，说法不一［8］。有研究表明HIV 对HCV 肝组织的炎症活动和纤维化程度没有显著影响，合并感染HIV 没有影响HCV 肝脏组织病理学进程。也有学者认为合并HIV 感染会对HCV 感染者的自然病程造成不利影响，加速纤维化和肝硬化进展［9］。HCV 感染可促进HIV 的病程，HCV 对HIV 进展影响程度尚存在分歧［10-12］。

肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是慢性丙型肝炎（chronic hepatitis c，CHC）患者的主要死亡原因。肝硬化失代偿年发生率3%～4%，一旦肝硬化发生，10 年生存率为80%；失代偿生存率仅为25%，Graham CS［13］等报道，HIV/HCV 合并感染者发生肝硬化的相对危险度为HCV 单纯感染者的2.07 倍。在本研究的7 例死亡病例中，轻中重度炎症5 例肝硬化2 例，2 例接受规范的HAART 治疗5 例未抗病毒治疗。抗HIV 治疗的36 例患者中死亡2 例，未抗HIV 治疗的6 例患者中死亡的5 例，提示抗HIV 治疗有助于缓解HCV 疾病进展降低HCV 相关死亡。

李志恒等［14］的研究表明HCV 感染也会使HIV患者免疫抑制加重，免疫功能进一步低下，肝脏损伤更加严重。HIV 感染会对HCV 的自然病程造成影响，加快肝硬化过程，提前进入肝衰竭期［15］。我们的研究结果中不同HIVRNA 水平、CD4 水平、HCVRNA水平与肝组织炎症、纤维化水平无显著相关性，提示HIV/HCV 共同感染患者病毒载量高低、免疫水平高低不能直接判断肝脏病变严重程度。

本研究结果提示HIV/HCV 共同感染患者肝脏组织学37 例都有明显炎症及纤维化表现，肝硬化比例高（14.28%），及时开展抗HCV 治疗十分必要。ALT、AST 水平与HIV/HCV 共同感染患者肝脏病理改变不一致，不应作为判断是否有肝脏损伤的主要指标，肝穿刺病理检查可科学、准确判定HIV/HCV 共同感染患者肝脏病变情况值得推广。