合聚万物 成致未来——记江南大学生物工程学院教授蔡宇杰

唐慧乔 吴应清

从刀耕火种的洪荒时代起，人类就从未停止对世界认识和改造的过程。人类在发展过程中积累的所有关于世界的经验和知识，构成了如今的科学体系；由此衍生的技术和工具，则是人类改造世界、改善生活的重要手段。而在认识、改造和利用生物的过程中，生物系统的复杂性使得人类不得不面对史无前例的挑战，特别是当下，在中医药、精准医疗、新材料、消费品，以及相关产品迭代升级和替代等领域，人类如何摆脱“靠天吃饭”的不确定性，以及传统生产方式在效率和成品率等方面的桎梏，已成了领域内研究者共同探讨的重要课题。进入21世纪以来，以传统生物学积累的知识与材料为基础，以定量科学的手段对其加以解析，在工程学和计算机的指导下对天然生物系统进行深度改造或者从头设计全新生物系统的综合性学科——合成生物学应运而生，它为人类应对上述挑战提供了新思路、新方法，并成为继发现DNA双螺旋结构所催生的分子生物学革命、人类基因组计划实施所催生的基因组学革命之后的第三次生物技术革命。

蔡宇杰

合成生物学的出现，将人类带入了设计、创造生命，继而走向“物质自由”的全新阶段，并有望从根本上改变传统的生产方式，是新一轮科技与产业革命的前沿焦点。基于它巨大的发展潜力，我国科学家及相关企业在这一领域着重发力，江南大学生物工程学院教授，卓虹超源创始人、董事长、首席科学家蔡宇杰就是其中坚定的前行者之一。锚定工业微生物及下游工程等交叉领域的研究和开发方向，以中草药核心天然产物的微生物生产、药理药效学研究，以及模拟移动床等制备色谱技术在微生物产品分离纯化中的应用及开发为研究内容，他数十年如一日地奔走在科研和产业转化的第一线，并以扎实的成果、可靠的产品，一步步展现着合成生物学即将开启未来“造物时代”的种种可能。

创新赋能新发展

在尚未系统学习相关知识前，儿时对草木鸟兽充满好奇的蔡宇杰，就在和老中医上山采药的过程中“识得”了可用于解毒止痒、托疮生肌的竹黄菌。这种用途广泛且在20世纪70年代末期被发现其光敏作用有效成分的药物，却因产量稀少而迟迟难以得到大规模应用，价格居高不下，相关研究的推进也困难重重。面对这一状况，当时在微生物生产氨基酸及相关产品分离纯化领域已有一定经验积累的蔡宇杰，决心以合成生物学的办法破解竹黄菌“增产”的难题：“在传统方法不能满足研究应用需求的基础上，用微生物生产的方式能不能把竹黄菌的产量‘做上来’？我决定试一试。”

凭借丰富的实践经历，蔡宇杰很快实现了以微生物发酵的方法在实验室内培养生产竹黄菌，并通过自主研发的集成化智能模拟移动床色谱装置顺利完成了分离纯化竹黄菌素的全过程，有助于其广谱抗癌、抗病毒特性的更好发挥。而这项斩获高等学校科学研究优秀成果奖科技进步奖二等奖的成果，既是蔡宇杰求学阶段思考实践成果的有力展示，也是他开拓中草药核心天然产物的微生物生产及药理药效学研究的重要一程。

以竹黄菌的成功生成和提取为界，在此之前，蔡宇杰走过了一段“百川归海”的求学路。在完成本科硕士阶段生物工程专业的学习后，他在博士阶段毅然转换跑道，投身于人工智能的相关研究中。不过，这次“转向”并未让他从此进入完全陌生的研究领域，在导师须文波与合作教授彭奇均的帮助指导下，以他所在的信息工程学院与化工学院的深度合作为契机，蔡宇杰在控制工程和发酵产品的分离纯化等方面展开丰富的研究实践，并基于当时我国分离高端设备严重匮乏的状况，打响了自主研发模拟移动床色谱设备的攻坚战。

据蔡宇杰介绍，模拟移动床（SMB）色谱分离技术是20世纪60年代发展起来的一种现代化分离技术，具有分离能力强、设备结构小、投资成本低、便于实现自动控制并特别有利于分离热敏性及难以分离的物系等优点，在制备色谱技术中最适用于进行连续性大规模工业化生产。经过一系列商业化发展和技术升级，这一技术在工业制备工艺取得了长足的发展，但应用于制药及精细化学品的制备分离却一直发展缓慢，直到有关模拟移动床理论框架的形成和模拟程序的出现，以及制备液相在硬件方面取得进展后，它在石油、精细化工、生物发酵、医药、食品等生产领域，尤其在同系化合物、手性异构体药物、糖类、有机酸和氨基酸等混合物的分离中逐步凸显出其独特性能。相较于传统设备，模拟移动色谱装置在实现同等生产力的情况下可大幅降低运行成本，在推动工业（制备）色谱分离过程完全实现自动化操作的同时保证产品质量的稳定可靠。“当时国内使用的模拟移动床设备绝大部分是从国外进口，每年国内的医药等行业均要花费巨资从国外进口设备。”蔡宇杰介绍道，“鉴于以上原因，我们将取长补短，开发具有自主知识产权的新一代集成化智能模拟移动床色谱装置，以提高我国在生化、医药等行业下游工程的竞争力。”江南大学与江苏汉邦科技有限公司（以下简称“汉邦科技”）共同研发的连续分离型超临界流体色谱仪也就是在这样的背景下诞生的。

蔡宇杰团队合影

由于连续分离型超临界流体色谱仪的分离机理比较复杂，对不同产品的分离过程也不尽相同，因而普遍存在自动化程度不高和难以优化等突出缺点。为了解决这些问题，蔡宇杰充分发挥他在人工智能和模拟算法等方面的科研优势，采用基于现场的总线控制技术、神经网络控制算法和粒子群智能优化算法，设计了连续分离型超临界流体色谱仪的智能控制系统和优化操作条件，提高了整个系统的自动化程度、分离效率及产品的纯度和回收率，由此开发而成的具有自主知识产权的新一代集成化智能模拟移动床色谱装置也顺利地克服了旧有缺点，触达了糖醇、氨基酸、蛋白质、手性化合物等高效全自动分离的广泛应用场景，并在应用中取得了丰厚的经济效益。

对于蔡宇杰来说，这段经历不仅是一段突破创新的科研之旅，更是他深入产业一线、打开国际视野的初次尝试。“在与汉邦科技合作的过程中，需要与国外的企业或机构进行交流沟通，甚至要就相关设备或技术的进口展开商业谈判；而在商业谈判之后，我们还要不断思索国产技术、国产设备替代相关进口产品的可能性。这些‘外谈合作、内强武功’的过程，我全程都参与其中。”扎实的产业化经验进一步催生了他对于行业发展及成果转化的深度思考，在顺利完成人工智能优化算法与色谱分离结合这个博士阶段的主要研究课题并将相关设备成果应用于竹黄菌素的分离纯化后，从市场需求度和广泛相关度入手，聚焦丹参素及其衍生物为代表的核心化合物的合成生物学生产，也就势成了蔡宇杰探索的新篇章。

团队与宏济堂制药签约战略合作仪式

“丹”心一片勤耕耘

近年来对丹参素的药理药效研究表明，丹参素可抑制血小板合成，聚集及释放血管收缩物质，提高心肌耐缺氧能力，保护心肌，增加冠脉流量，在心脑血管疾病的预防和诊疗方面均有上佳表现；此外，它在抗菌消炎及增强机体免疫、治疗肝损伤、抗脑缺血损伤、抗肿瘤、治疗银屑病等方面也有较好作用。可以说，丹参素拥有极为广阔的市场前景。然而在蔡宇杰及其团队的新方法问世之前，从植物丹参中提取仍是生产丹参素的最主要方法，且其产出效率极低，丹参素在丹参中的含量甚至不足0.1%，并伴有主要活性物质损失较大、含量不稳定等棘手问题。“当下我国丹参的种植规模已达百万亩，丹参素的产量仍远远无法满足市场的需求；近年来出现的一些新提取技术仍然不能解决植物原料受限和质量不稳定、生产能力低、种植受到季节和地理位置的限制等问题。这也导致了丹参素长期处于有价无市的状况。”

面对更为迫切的市场需求、更广阔的应用场景，蔡宇杰团队以丹参素的量产和稳定产业化为目标，从头设计并构建了丹参素的生物转化途径，并成功突破了肉桂酸转化为丹参素的转化瓶颈，提供了一种全新的高产能的丹参素生物生产方法；并通过构建重组工程菌株，实现了丹参素以肉桂酸或者其他生物质能源为起始的生物合成，大幅降低了丹参素的生产成本。同时，这一方法产出的丹参素还可以根据产品所需浓度进行任意配制，未来有望成为丹参素类药物的主要原料来源。

据介绍，运用传统水提醇沉法提取的丹参素市场报价一度高达2万元/千克，平均纯度也难以超过95%。而蔡宇杰团队采用的合成生物学方法，其物料成本已低于500元/千克。此外，相较于种植丹参为期一年的漫长生长周期，蔡宇杰团队在实验室中仅用72小时即可实现等量丹参素的生产，大幅削减丹参素生产综合成本的同时，也将产品纯度提升到了99.9%。依托科技部重大仪器专项“连续分离型超临界流体色谱仪的智能控制系统设计与优化”，蔡宇杰团队积极展开与西北大学郑晓晖教授团队、大连化学物理研究所张玉奎院士团队的合作，在设计并生产出可用于丹参素异丙酯分离纯化高端设备的同时，他们也成功实现了用丹参素合成系列丹参素衍生物，为后续大幅提升丹参素的使用范围和产品销量打下了坚实基础。在突破了国内外30年无法解决的丹参素产业化问题的基础上，他们还以技术创新、设备创新、流程创新的形式，逐步实现了丹参素及其衍生物生产和应用的“降本增效”，为促进丹参素新药的快速发展、拉动生物医药产业总体结构升级提供了新的思路。

无独有偶，除具有世界范围内独创性的竹黄菌素和丹参素制法外，蔡宇杰团队在诸如羟基酪醇、酪醇、苯乙醇等化合物的独创性生产应用方式开发，虫草素和亚精胺等生产路线的改良等层面同样颇有建树。谈及投身这一领域的初心，蔡宇杰认真地说：“合成生物学真正被广泛关注始于21世纪初，一系列颠覆性成果在这个阶段陆续发布。在相关新技术和工程手段的推动下，合成生物学研究与应用领域大为拓展；而将工程化平台的建设和生物大数据的开源应用相结合，生物医药、生物农业、生物材料、生物能源综合发展的生物经济时代正在拉开序幕。其中，生物医药领域是国际产业竞争无可争议的前沿地带，其持续增长的市场需求和可能创造的社会经济效益正促使全球范围内许多国家将生物医药产业作为战略性新兴产业进行重点发展。加速生物医药发展、抢占生物经济时代制高点、保障国家生物安全，已成为主要大国产业发展的重点内容。在此过程中，基于团队在生物技术制药研发和生产层面的经验积累，进一步扩大我们在生物转化关键技术、高端仪器设备、相关产品方面的独创优势，为行业转型升级提供理论与实践基础，是我们的责任和使命。”

“我喜欢做科研，但不只是为了发文章。”正如蔡宇杰所说，在探索前沿的路上前行日久，他从不满足于取得一个新结论、新方法，而是坚定地践行“从实践中来、到实践中去”的标准，将所研成果切实投入产学研转化的全过程中。在积累了越来越多产业化经验后，他和团队的研究目标也朝着更为“落地”的方向走去。2022年，由蔡宇杰出任董事长兼首席科学家的卓虹超源生物科技有限公司（以下简称“卓虹超源”）应运而生，在这个全新的科研转化平台上，他期待着用合成生物学的方法触达更多的应用场景，以颠覆性产品为更多行业带来优化升级的新兴动力。

投身产业显担当

在国家发展和改革委员会发布的《“十四五”生物经济发展规划》中，合成生物学被定位为“前沿生物技术创新”，并着重强调了“突破生物制造菌种计算设计、高通量筛选、高效表达、精准调控等关键技术，有序推动在新药开发、疾病治疗、农业生产、物质合成、环境保护、能源供应和新材料开发等领域应用”。在这样的背景下，“生逢其时”的卓虹超源基于自身全球首创的菌株技术优势，展开了萜类、酚类两大系列化合物合成技术及相关产品的研发工作。

据蔡宇杰介绍，目前，卓虹超源的丹参素、羟基酪醇、酪醇、苯乙醇、虫草素、左旋多巴等产品已经具备快速实现产业化能力；而对广泛应用于航空燃料、高能燃料、柴油燃料、精细化学品、化工中间体和医药中间体的萜类产品的研发，则是他们响应国家双碳目标、积极投身产业升级和产品换代的又一个明证。

在全球碳中和的大背景下，卓虹超源依托先进的基因编辑、蛋白质设计、细胞重构、高通量筛选等合成生物学技术，设计可持续的燃料、化工中间体、药品、塑料、化妆品等的绿色生物智造工艺，以求实现对传统石化产品的颠覆性创新替代。然而，万事开头难。在萜类产品研发领域发力时，他们首先要解决的就是制约产业化的关键瓶颈——毒性问题。

“曾有美国公司首先实现了在酿酒酵母中金合欢烯的生产，但由于毒性等问题放大失败。”蔡宇杰介绍道，“为了解决这个问题，我和团队一起历时5年，经过反复筛选及进化，终于在全球范围内首次解决了微生物抗萜类毒性的问题。当毒性问题解决后，生产成本也随之下降。对比当下主流的石化基或植物原料生产法，运用微生物生产技术可将相关产品成本降低70%以上。”这一具有自主知识产权的成果，撬动了挡在萜类产品产业化发展面前的大石，为相关产品提供了具有颠覆性的生产途径，也为日后实现数百种产品同平台生产、丰富我国生物制造技术储备提供了强有力的支撑。

亲力亲为、随时沟通、保证效率，是蔡宇杰工作的常态。卓虹超源创始人之一、总经理张小元形象地用“扫地僧”来形容蔡宇杰：“从最初的菌株改造，到中间的设备研发和技术落地，再到最终的成果转化甚至选品，从第一个环节到最终环节，他全部都走过了、了解了、操作了也精通了。蔡老师兼容并蓄、融会贯通的科研实践优势，是公司上下走通产业化全流程的重要引领力量所在。同时，他低调谦逊、不畏困难、扎实肯干、乐在其中的科研态度也深深影响了我们。”目前，蔡宇杰已取得授权专利100余项，习惯于“找bug（缺陷）”并一一修正的他也以昂扬的姿态直面前行路上的种种挑战；同时他还从自己的经验出发，在指导学生和带领团队的过程中充分强调科研思维和动手能力的重要性。在他的带领下，一支由发酵工程、化工、药物分析等领域高端专业技术人才组成的研发团队已逐步成形，他所在的研究平台正在成长为我国合成生物学领域创新驱动、科教兴国、人才培养的重要基地之一。

谈及未来发展，一贯平和的蔡宇杰显示出难得的热切。“不迷信先进、不重复既有路线，保持创新热情和积极心态”是他一路走来收获累累硕果的秘诀所在。坚持“四个面向”、专注于合成生物领域，卓虹超源团队将继续做精研发、做强产业化，同时面向新一代信息技术、生物技术、新材料、节能环保等主导战略性新兴产业，在生物技术和节能环保等领域着力布局，推动自身由单纯的研发公司逐渐向“产品+知识产权+共享平台”的综合方向转变，并借由专利授权、知识产权入股联合生产、自建产业基地、联合研发平台等形式，推动公司的顺利发展和快速产业化，进而推动我国在生物制造领域的竞争力尽快迈入全球价值链高端。“目前，天然产物如亚精胺、麝香酮、人工牛黄等，已先后进入生产专利布局阶段；此外，在诸如生物基轮胎等石化产品的替代层面，我们也与相关企业达成合作。合成生物学大有可为，而我们也将在这条路上继续前行。”蔡宇杰坚定地说道。