某院国家组织药品集中采购中选药品与参比制剂药品说明书中贮藏条件研究*

裴一涵，毕云彦，张 文，张桂芳

（山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南 250021）

根据党中央、国务院的部署，为深化医药卫生体制改革，进一步健全药品价格形成机制，有效降低药价，减轻患者的用药经济负担，国家组织药品集中采购（简称集采）［1］，实现药品带量采购，以量换价，国家药品监督管理部门对集采中选药品进行严格的质量监管。药品质量是保障患者用药安全的前提，规范药品的贮藏条件是保证药品质量的基础［2］。贮藏的温度、光照、封闭程度、放置时间等外界因素均会影响药品质量，直接关系药品的有效性和安全性［3］。药品贮藏时间超过有效期会影响药效；即使在有效期内未按要求贮藏，也可能导致药品疗效下降或毒副作用增加。可见，药品质量与药品的贮藏管理密不可分［4］。集采中选仿制制剂均已通过质量和疗效一致性评价［5］。在一致性评价中，用于仿制药开发的对照药品称为参比制剂，仿制药和参比制剂的药物活性成分、剂型、质量、安全性、性能特征、治疗适应证相当［6］，具有生物等效性。2016 年，国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》［7］规定，参比制剂原则上首选原研药品。目前，国内尚无关于集采中选药品和参比制剂贮藏条件的报道。在集采背景下，基于集采中选药品质量监管为重中之重的出发点，本研究中对比分析我院2019年12月至2021年10月共5批集采中选药品和参比制剂贮藏条件的差异，提出应对措施与建议，以保障药品质量，更好地配合集采工作的开展。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

汇总2019 年12 月至2021 年10 月共5 批集采药品和我院配备集采中选药品的相关信息。我院配备的集采药品占第1-5批集采中选药品的比率为80.28%，可在一定程度上反映国家集采药品的全貌。通过《中国上市药品目录集》确定参比制剂，排除未查询到参比制剂及中选药品和参比制剂相同的药品，共收集到相同通用名的中选药品和参比制剂药品说明书280份，涉及药品140种。详见表1。

表1 我院第1-5批集采中选药品纳入品种Tab.1 Varieties of the first to fifth batches of bid-winning drugs in the NCDP

1.2 方法

参考2020年版《中国药典（二部）》凡例贮藏项下温度、光照、封闭性的描述，主要分为常温或室温（10～30 ℃）、阴凉处（不超过20 ℃）、凉暗处（避光并不超过20 ℃）、冷处（2～10 ℃），遮光（用不透光的容器包装）和避光（避免日光直射），以及密闭（将容器密闭以防尘土及异物进入）和密封（将容器密封以防风化、吸潮、挥发或异物进入）［8］。筛选药品说明书中贮藏项和有效期的内容，记录药品名称（商品名）、药品剂型、贮藏项要求及有效期，统计温度、光照、封闭性和有效期，采用Excel软件进行分析。将明确标注有温度、避光或遮光、封闭性要求的药品定义为贮藏条件要求高。

2 结果

2.1 中选药品剂型分布

140 种药品中，片剂占比最大（62.14%），其次为注射剂（19.29%）、胶囊剂（10.00%）。详见表2。

表2 中选药品剂型分布（n=140）Tab.2 Dosage forms of the bid-winning drugs（n=140）

2.2 不同剂型中选药品与参比制剂贮藏条件比较

140 种药品中，79 种（56.43%）中选药品和参比制剂贮藏条件要求一致。其中，52 种（37.14%）中选药品贮藏条件要求高，9 种（6.43%）参比制剂贮藏条件要求高。详见表3。

表3 不同剂型中选药品与参比制剂贮藏条件比较［种（%）］Tab.3 Comparison of storage conditions between bid-winning drugs and reference preparations in different dosage forms［kind（%）］

2.3 52 种贮藏条件要求高的中选药品贮藏温度、光照、封闭性比较

52 种贮藏条件要求高的中选药品贮藏条件的差异体现在温度、封闭性、光照，分别为15 种（28.85%）、38 种（73.08%）和19种（36.54%）。详见表4至表6。

表4 中选药品温度要求高于参比制剂的药品Tab.4 Bid-winning drugs with temperature requirements higher than the reference preparations

表5 中选药品封闭性要求高于参比制剂的药品Tab.5 Bid-winning drugs with closure requirements higher than the reference preparations

表6 中选药品光照要求高于参比制剂的药品Tab.6 Bid-winning drugs with light requirements higher than the reference preparations

2.4 不同剂型中选药品有效期比较

140 种药品中，36 种（25.71%）中选药品和参比制剂有效期一致，5 种（3.57%）中选药品的有效期长于参比制剂，99 种（70.71%）中选药品的有效期短于参比制剂。详见表7和表8。

表7 不同剂型中选药品与参比制剂有效期比较［种（%）］Tab.7 Comparison of validity period between bid-winning drugs and reference preparations in different dosage forms［kind（%）］

3 讨论

3.1 温度对药品贮藏的影响

研究报道，温度每升高10 ℃，药品自身反应速率会加快2～4 倍［9］。部分药品温度升高时会出现变性、变质等，温度降低时可能出现结晶、粘连、冻裂等。不同温度下，药品的稳定性也有所不同［10-11］，合适的贮藏温度对药品质量具有重要意义。本调查中，利培酮片、瑞舒伐他汀钙片等集采中选药品对温度的贮藏要求为储存于阴凉处，而参比制剂为室温条件下储存。可能与厂家生产工艺不同有关，其药品成分、杂质、残留物质等含量不同，对药品稳定性具有重大影响［12］。在流通、使用环节中，不同贮藏条件可能会影响药品质量。以本调查中的集采中选药品为例，药品经营企业在夏季或高温条件下应使用专用车辆或设备，医疗机构需专设阴凉库或冷库储藏、养护药品。同时，在患者换用集采中选药品时应提前告知。

3.2 光照对药品贮藏的影响

光照是产生化学反应所必需的活化能，药物暴露在阳光下会发生氧化、降解等反应，导致药品变质、失效［13］。本调查中，口服制剂瑞舒伐他汀钙片、马来酸依那普利片等集采中选药品需遮光保存，而参比制剂不需要。可能是某些药品的化学结构对光有一定的敏感性，大多数注射剂对光较敏感，一般需要遮光或避光保存。以本调查中的集采中选药品为例，药品拆零脱离原包装后，贮藏条件发生变化，可放入黑色遮光盒储存［3］；在药品输注过程中，应提示护理人员需根据药品说明书要求采取避光或遮光措施。

3.3 封闭性对药品贮藏的影响

若药品贮藏不当，暴露在空气中，可能会因风化、吸潮等引起外观变化，导致药品变质，影响药品的安全性和有效性。本调查中，替莫唑胺胶囊、左乙拉西坦片等集采中选药品在贮藏时需密封保存，而参比制剂无要求。吸入用布地奈德混悬液中选药品的贮藏要求为“8～30 ℃下保存，不可冷藏。包装开启后，未使用药品应放置于铝箔袋内，并在14 d 内用完”，而参比制剂贮藏项仅标明“8～30 ℃下保存，不可冷藏”。以本调查中的集采中选药品为例，在单剂量分装药品时，药品必须拆零后装入摆药机，稳定性较差的药品可能会因风化、吸潮等因素引起外观变化；呼吸系统疾病患者使用布地奈德吸入剂集采中选药品时，医务人员应及时对患者进行用药教育，防止因保存不当而造成药品质量降低，影响疗效。

3.4 药品有效期管理

有效期是药品所批准的使用期限制，是根据稳定性试验结果而确定的，也是药品质量的把控标准之一［14］。本调查中，奥氮平片、注射用头孢他啶等集采中选药品的有效期为24 个月，而参比制剂的有效期为36 个月，且中选药品的贮藏条件要求更高；在相同贮藏条件下，如头孢呋辛酯片集采中选药品的有效期为21个月，参比制剂的有效期为36个月。以本调查中的集采中选药品为例，应注意同通用名但有效期不同的药品贮存，药品生产企业应关注药品的有效期标注问题。

3.5 管理措施与用药教育

本调查中有43.57%（61/ 140）的集采中选药品与参比制剂的贮藏条件存在差异，74.29%（104/ 140）的有效期存在差异。若贮藏药品时不注意可能会增加药品质量风险，故药品入院后要对药房工作人员加强相关宣传和培训，准确把握药品贮藏要求，严格落实相关制度与措施，避免因常识性判断而导致贮藏风险［15-16］。特别是由原研药品换用为集采中选药品后，应进行用药教育，确定患者理解“阴凉处”“遮光”“密闭”等专业名词的定义和要求，并注意不同药品的有效期，正确存放药品。

3.6 结语

自集采工作开展以来，药品价格显著降低，且在临床中经过专家论证，集采中选仿制药与原研药疗效基本一致。使用仿制药替代原研药来提高药品的可负担性是全世界普遍的做法［17］。作为仿制药大国，随着一致性评价工作的开展，我国仿制药的质量和疗效均有明显提升，与原研药相比还有差距，受限于方法与结果的评价标准，故在进行药品应用管理与治疗决策时仍需谨慎［18］。需要进一步收集集采中选药品在真实世界中的使用数据，持续提升药品质量。

贮藏条件对药品质量至关重要，多数集采中选药品的贮藏条件比参比制剂要求更高，且有效期更短。建议在生产环节应继续改进质量，在流通、使用环节应注意按要求贮存使用，保证药品质量，以提高临床用药的安全性与有效性。