髓外多发性骨髓瘤的治疗进展

徐子琳,廖爱军

0 引言

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是血液系统第二大高发恶性肿瘤,为克隆性浆细胞异常增殖导致,当MM细胞逃离骨髓微环境时,会导致髓外多发性骨髓瘤(Extramedullary multiple myeloma,EMM)[1]。EMM的可能机制包括黏附分子表达减少、趋化因子受体表达改变[2-3]、四次跨膜蛋白(Traspanins)表达下调[4]。EMM按发生部位分为骨相关髓外骨髓瘤(Extramedullary bone-related multiple myeloma,EMB。MM细胞破坏骨皮质并直接生长到邻近组织)、软组织相关髓外骨髓瘤(Extramedullary soft tissue-related multiple myeloma,EMS。MM细胞通过血行播散侵入软组织形成肿块,与骨骼无关)。后者往往预后较差[5-7]。EMM按发生时间分为原发性EMM、继发性EMM,前者通常较后者少见。

目前,EMM的治疗方案主要是以蛋白酶体抑制剂(Proteasome inhibitors,PI)及免疫调节剂(Immunomodulatory drugs,IMiD)为基础方案,自体干细胞移植(Autologous stem cell transplantation,ASCT)在EMM治疗中仍占重要地位。同时,新型药物,如单克隆抗体、XPO-1抑制剂以及嵌合抗原受体T细胞(Chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫治疗等在临床中也有应用。

1 PI联合IMiD

目前,临床应用的PI主要有3种:硼替佐米、卡非佐米及伊沙佐米。IMiDs包括沙利度胺、来那度胺及泊马度胺。最先应用于EMM的免疫调节剂为沙利度胺,之后被来那度胺及泊马度胺取代。二者联用的DT-PACE类方案可用于各类复发/难治型多发性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)。

1.1 DT-PACE类方案 DT-PACE类方案主要包括Dara-KDT-P(A)CE方案(达雷妥尤单抗、卡非佐米、地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷)、VDT-PACE方案(硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、KD-PACE 方案(卡非佐米、地塞米松、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)等[8]。近期Mayo医学指南中推荐使用VDT-PACE方案治疗EMM[9]。Lakshman等[10]应用VDT-PACE方案治疗141例MM患者,其中50例(36%)合并EMM,结果显示,伴或不伴EMM患者的总缓解率(Overall response rate,ORR)比较差异无统计学意义(57.1%vs.52.9%)。一项单中心回顾性研究纳入43例既往进行多线治疗并伴有EMM的RRMM患者,应用DT-PACE类方案后,ORR为58%,其中6例(14%)患者达到完全缓解,中位无进展生存期(Medium progression-free survival,mPFS)为5个月[11]。有报道,1例同时存在鼻腔、睾丸、皮肤等多个少见部位EMM的患者,应用4个周期DT-PACE方案化疗后进行沙利度胺维持治疗,患者在停疗后29个月仍处于缓解状态[12]。上述研究显示,DT-PACE类方案可能对EMM有一定作用。KD-PACE方案常作为桥接疗法,为后续治疗提供有利条件及缩短时间。一项回顾性研究纳入52例患者,包括RRMM 37例,原发性浆细胞白血病(Plasma cell leukemia,PCL)10例,EMM 5例。其中31例经KD-PACE方案治疗后桥接移植或临床试验,与未经KD-PACE方案治疗的患者相比,mPFS(8.3个月vs.2.3个月)及总生存期(Overall survival,OS)(16.7个月vs.4.3个月)均获得显著改善[13]。DT-PACE类方案虽然疗效较好,但其治疗相关的不良事件(血液学毒性、神经病变和血栓栓塞)发生率较高,应用此类方案时,要注意评估患者的年龄、并发症及体能状态,加强支持对症治疗。

1.2 卡非佐米联合来那度胺为基础方案 卡非佐米联合来那度胺及地塞米松(KRd)是高危骨髓瘤的首选方案[14],在EMM患者中取得良好的疗效。荟萃分析显示,45例伴EMM的RRMM患者接受以卡非佐米为基础的治疗,各项方案中至少与其他1种药物联合,包括地塞米松、IMiDs或单克隆抗体,总体ORR为59%,mPFS为5个月。其中采用KRd方案17例,ORR为76%,47%的患者(8例)达到很好的部分缓解(Very good partial response,VGPR),64%的患者(11例)髓外病变缓解[15]。

2 单克隆抗体

目前,治疗MM的单克隆抗体包括CD38单抗(达雷妥尤单抗、伊莎妥昔单抗)和埃罗妥珠单抗(靶向SLAMF7,也称为CS-1或CD319),单抗类药物具有更多的靶效应和更少的肿瘤外效应。

2.1 达雷妥尤单抗 达雷妥尤单抗是首个人类抗CD38单克隆抗体。一项研究中纳入了32例采用D-DECP(达雷妥尤单抗-地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂)治疗的伴EMM的 RRMM患者,25例患者至少接受3个周期的D-DECP治疗。ORR为67.7%,mPFS为5个月。最常见的血液学不良反应为血小板减少,其中≥3级不良反应的发生率为36 %[16]。Lonial等[17]研究达雷妥尤单抗在EMM患者中的潜在作用,106例MM患者中有14例患者存在至少1个髓外浆细胞瘤,且接受过三线及以上治疗。达雷妥尤单抗单药治疗后,ORR为21.4%。回顾性分析显示,4例达雷妥尤单抗单药治疗的EMM患者中,仅有2例达到PR,并且病情很快进展[18]。上述结果显示,达雷妥尤单抗单药在EMM治疗中效果欠佳,后续应探索达雷妥尤单抗与其他药物联合治疗的方案。

2.2 伊莎妥昔单抗(Isa) 伊莎妥昔单抗是一种人工合成的抗IgG1单克隆抗体,可靶向CD38上的特定表位。ICARIA-MM (NCT02990338)和IKEMA (NCT03275285) 2项研究分别对比Isa-Pd (Isa联合泊马度胺和地塞米松)与Pd及Isa-Kd (Isa联合卡非佐米和地塞米松)与Kd的疗效[19-20]。由于2项研究的EMM发病率较低,Beksac等[21]将2项研究数据合并分析,纳入43例EMM患者,其中Isa-Pd/Kd组26例,Pd/Kd组17例。结果显示,Isa-Pd/Kd组中26.9%的患者达到VGPR及以上疗效,11.5%的患者达到sCR/CR,而对照组中仅有8%的患者达到VGPR及以上疗效,没有患者达到sCR/CR,Isa-Pd/Kd组的mPFS也较Pd/Kd组明显延长(16.9个月vs.2.6个月)。

2.3 埃罗妥珠单抗(Elotuzumab) 埃罗妥珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G1免疫刺激单克隆抗体,针对一种仅在骨髓瘤和自然杀伤细胞上表达的糖蛋白——信号淋巴细胞活化分子F7[SLAMF7,也称为CS1(细胞表面糖蛋白CD2亚群1)][22],埃罗妥珠单抗通过直接激活自然杀伤细胞和CD16途径介导抗体依赖性细胞产生细胞毒性2种途径发挥双重作用[23]。埃罗妥珠单抗与来那度胺及地塞米松联合治疗RRMM的第3阶段研究表明,该方案可以使疾病进展或死亡的风险降低30%[24]。目前,关于埃罗妥珠单抗在EMM中的疗效仅有1例个案报道,1例对泊马度胺、伊沙佐米联合达雷妥尤单抗耐药的患者,应用8个周期Eld(埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松)方案后,其髓外病变消失[25]。

3 自体干细胞移植(ASCT)

Lee等[26]研究中纳入275例MM患者,其中54例在诊断时伴有EMM。共154例MM患者采用ASCT治疗,其中EMM患者27例,无EMM患者127例,两组患者2年OS(82.9%vs.84.7%)和2年PFS(54.2%vs.58.7%)比较差异无统计学意义。最近一项真实世界研究共纳入226例EMM患者,其中130例(57%)患者诊断时即存在EMM。接受ASCT的100例患者mPFS可达到49个月,而未接受ASCT的126例患者mPFS仅为28.1个月[27]。另一项回顾性分析纳入28例伴有EMM的患者,均接受ASCT治疗,除去1例反应状态无法评估的患者,有7例移植前处于CR的患者在接受ASCT后仍保持CR;20例移植前未达到CR的患者中,6例在ASCT后达到CR。8例未达到VGPR的患者移植后达到VGPR及以上的疗效。3例移植前仍伴有EMM的患者病灶(肋骨、骨盆和纵隔周围的软组织)在移植后消失,并在经过23个月的中位随访期后仍未复发。上述研究表明,ASCT有助于患者实现VGPR[28]。Kumar等[29]分析271例接受ASCT的MM患者数据,其中44例(16.2%)伴有EMM。结果显示,EMM患者和无EMM患者的中位OS分别为32、100个月,中位PFS分别为18、44个月。另一项研究分析了488例原发性EMM患者,比较单次ASCT(373例)和双次ASCT(84例)的OS及PFS,4年内接受2次移植的患者OS率优于单次移植组(80%vs.70%),PFS差异无统计学意义(52%vs.43%)[30]。上述研究表明,ASCT在EMM患者治疗中仍占有重要地位,移植的患者生存率相较于未移植者明显好转,2次ASCT或许可降低EMM患者的死亡风险,但较无EMM患者预后仍有很大差距。

4 CAR-T细胞免疫治疗

CAR-T疗法是一种新型免疫疗法,通过基因修饰使T细胞表达嵌合抗原受体,从而消除携带相同抗原的肿瘤细胞[31-32]。目前,常作为作用靶点的有B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA)及G蛋白偶联受体家族C组5成员D(G protein-coupled receptor,class C,group 5,member D,GPRC5D)[33],其中临床最常用的是靶向BCMA 的CAR-T细胞。一项纳入15项临床研究的Meta分析中,285例经多线治疗的RRMM患者接受了抗BCMA CAR-T细胞治疗,其中治疗初期伴EMM患者的ORR与总体患者相近(78%vs.82%)[34]。Li等[35]观察了21例应用抗BCMA CAR-T细胞治疗的MM患者,根据EMM的性质将其分为EMS组(6例)、EMB组(6例)及无EMM对照组(9例),结果显示,三组ORR比较,差异无统计学意义(83.33%vs.83.33%vs.88.89%)。EMS组的长期疗效较无EMM组及EMB组差。由于患者数量较少,未比较PFS。一项临床研究纳入20例RRMM患者,其中7例伴有可评估的EMM,接受人源化抗BCMA CAR-T细胞治疗后,3例达到严格意义上的完全缓解/完全缓解(Stringent complete response/Complete response,sCR/CR),1例达到VGPR,1例达到部分缓解(Partial response,PR),另外2例为疾病稳定(Stable disease,SD)。伴EMM患者1年的PFS(28.6%vs.72.5%)和OS(28.6%vs.81%)低于无EMM患者,且伴EMM患者的细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome,CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)的级别更高,包括 1例4级CRS,4例2～3级CRS,2例2级ICANS;11例不伴EMM的患者中出现5例2级CRS,仅有1例出现1级ICANS[36]。Xu等[37]采用双表位(LCAR-B38M)靶向BCMA的CAR-T细胞治疗38例RRMM患者,结果显示,ORR高达88.2%,其中13例为sCR,2例为VGPR。1例额部有浆细胞瘤的患者对CAR-T治疗的初始治疗反应为PR,4个月后髓外病变和M蛋白逐渐消失,达到sCR。另1例EMM患者伴皮肤、下颌、肝脏受累,皮肤上的病变在CAR-T输注后第19天消失,下颌肿块明显缩小。CAR-T治疗6个月后,肝脏肿瘤消失。但这2例患者均很快出现新的髓外病变以及髓内复发。Xia等[38]研究纳入33例接受抗GPRC5D CAR-T细胞治疗的RRMM患者,其中12例(36%)伴有EMM,结果显示,ORR为91%,11例(33%)sCr,10例(30%)Cr,4例(12%)VGPR。血液学毒性为≥3级的中性粒细胞减少33例,贫血1例,血小板减少2例。25例患者出现CRS,但级别均为1～2级。上述研究结果表明,CAR-T细胞治疗EMM患者短期可取得较好的疗效,但PFS仅为1年左右。如何提高CAR-T细胞治疗EMM的长期疗效仍然是目前需要解决的问题,而治疗后的桥接治疗也需要进一步探索。

5 XPO-1抑制剂-塞利尼索

人类核输出蛋白XPO-1 (Exportin-1,XPO-1)是细胞中关键的核质转运蛋白,负责将蛋白质运输出细胞核,其中包括肿瘤抑制蛋白,肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃逸的重要机制[39]。塞利尼索是新研发的口服XPO-1抑制剂,通过与XPO-1选择性结合,使核内肿瘤抑制因子数量增加、转录活性上调,通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译,诱导肿瘤细胞凋亡,从而抑制多发性骨髓瘤的进展[40-41]。Storm研究(NCT02336815)共纳入122例MM患者,其中16例患者存在基线浆细胞瘤。塞利尼索联合地塞米松治疗后,9例患者髓外浆细胞瘤缩小或消失,另外7例患者获得PR以上疗效[42]。研究表明,塞利尼索在治疗EMM上有一定潜力,可进一步探索塞利尼索与其他药物联合应用的治疗方案。

6 苯达莫司汀

苯达莫司汀(B)是一种双功能烷基化剂,对MM有效。一项Ⅱ期临床试验纳入28例合并EMM的RRMM患者,既往均接受至少二线治疗,应用3个周期BPd方案(苯达莫司汀、泊马度胺和地塞米松)治疗后,ORR达57.6%,CR 1例,PR 14例,mPFS为6.2个月。最常见的不良反应为血液学毒性,其中Ⅲ度贫血11例(42.8%),Ⅲ度中性粒细胞减少12例(46.4%),Ⅲ度血小板减少2例(7.1%)[43]。苯达莫司汀还可以通过血脑屏障,对中枢神经系统髓外病灶起到一定疗效。2例MM患者既往均接受4个周期VCd方案(硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松)及大剂量美法仑(HDT)治疗,缓解后均出现颅内多发病灶,其中1例患者进行了4个周期阿糖胞苷及甲氨蝶呤鞘内注射治疗,未见明显反应。2例患者应用6个周期BTD(苯达莫司汀、沙利度胺和地塞米松)方案联合全脑脊髓放疗后,MRI显示颅内病变消失,14个月后仍保持临床缓解状态[44]。

综上所述,EMM的治疗仍是临床难点。但是随着卡非佐米、塞利尼索及单克隆抗体等新药的上市以及CAR-T细胞治疗的出现,EMM患者的疗效得到明显改善,生存期明显延长。但是,伴EMM患者的生存期仍明显低于其他没有EMM的患者,预后仍不佳。因此,目前仍需要对EMM 的发病机制进行深入研究,进一步研发具有新的作用机制的药物,探索更多的药物联合方案。