靶向治疗对转移性结直肠癌患者心血管不良反应的药学监护分析

苏 珊

（龙岩市第二医院，福建 龙岩 364000）

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）具有较高的发病率、死亡率，约20%的CRC 患者被确诊为转移性结直肠癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC），另有25%局限性疾病患者发生转移[1-2]。据报道，mCRC预后较差，5 年生存率仅为20%，影响患者生命安全。mCRC 患者早期症状不明显、不典型或多无症状，多数患者确诊时已确诊为中晚期，且部分患者无法直接进行手术治疗[3]。随着靶向药物及化疗方案的不断应用，研究指出靶向药物可有效延长患者生存期，但此类药物对心血管不良反应产生的影响易被忽视，进而降低治疗效果[4]。故需选取一种有效的干预措施，以保障患者用药安全。本研究探讨72 例mCRC 患者予以靶向治疗，观察心血管不良反应，并采取处理措施，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以我院2020 年10 月至2022 年10 月收治的72 例mCRC 患者为例。入选标准：（1）经组织学、细胞学检查明确为mCRC；（2）生存期＞3 个月；（3）均选择靶向药物治疗者；（4）患者签署知情同意书。排除标准：（1）智力低下者，存在免疫缺陷性疾病；（2）近期服用过表皮生长因子受体抑制剂治疗；（3）临床资料不全者；（4）存在心血管疾病者。

1.2 方 法

1.2.1 治疗方法 给予靶向治疗，即（1）静滴西妥昔抗（德国默克）治疗，初始剂量400 mg/m2，滴注时间120 min，滴速＜5 mL/min，维持剂量为1 周250 mg/m2，滴注时间1 h，每隔7 d 治疗1 次。（2）静滴帕尼单抗（Amgen 美国安进），剂量6 mg/kg，滴注时间1 h，随后调整给药速度，调至30 min，每隔14 d 治疗1 次。

1.2.2 药学监护措施 在服用靶向药物治疗当天，药师教育患者不要吃西柚；治疗期间，密切监测患者血压水平，做好有关记录，按时应用降压药物；严格监测患者血胆固醇、血糖，对其采取适宜的饮食方案，如合理补充蛋白质、维生素、热量等食物；指导患者饭后服用，多喝温水补充液体，进食要少食多餐，密切观察，若服药后腹泻加重，应停止用药；结合患者病情状况为其制定运动方案，可指导患者进行步行、慢跑、跳健美操等运动。

1.2.3 指标检测方法 （1）选取全自动电化学发光分析仪（美国）检测癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原242（Carbohydrate antigen 242，CA242）水平。（2）选取酶联免疫吸附法，使用江莱酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒（JL19231，JL10977）检测患者MMP-2、MMP-9 水平。

1.3 观察指标

（1）分析72 例mCRC 患者基础资料。（2）分析临床疗效。参照实体瘤治疗疗效评价标准[5]（Evaluation criteria for therapeutic efficacy of solid tumors，RECIST）评估，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（Partial relief，PR）、疾病稳定 （Stable disease，SD）、 疾病进展（Disease progression，PD）。（3）分析不良反应发生情况。包含高血压、腹泻、恶心、心悸、胸痛。（4）对比治疗前、后肿瘤标志物，包括CEA、CA242、CA19-9。（5）对比治疗前、 后血清基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP-2、MMP-9）水平。

1.4 统计学方法

对照组和观察组数据选取SPSS 20.0 软件分析。以χ2检验对比，以n（%）表示计数资料。连续变量以±s表示，进行正态性检验，采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 分析72 例mCRC 患者基线资料

72 例患者基线资料，年龄（53.65±2.47）岁，男34 例（47.22%），女38 例（55.78%）；原发性结肠癌42 例（58.33%），原发性直肠癌30 例（41.67%）；转移器官个数1 个28 例（38.89%），2 个29 例（40.28%），≥3 个15 例（20.83%）；ECOG 评分（1.34±0.26）分；高、中分化40 例（55.56%），低分化32 例（44.44%）；肿瘤部位，左半部39 例（54.17%），右半部33 例（45.83%）。

2.2 临床疗效情况

经药物治疗后，72 例患者治疗效果情况：完全缓解48 例（66.67%），部分缓解14 例（19.44%），疾病稳定8 例（16.67%），疾病进展2 例（2.77%），有效率为97.22%（70/72）。

2.3 不良反应发生情况

经药物治疗后，72 例患者不良反应发生情况：胸痛4 例（5.56%），心悸3 例（4.17%），高血压3 例（4.17%），恶心3 例（4.17%），腹泻2 例（2.78%），发生率20.83%（15/72）。

2.4 治疗前、后CEA、CA242、CA19-9 水平比较

治疗前CEA、CA242、CA19-9 水平均高于治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后CEA、CA242、CA19-9 水平比较（±s，n=72）

表1 治疗前后CEA、CA242、CA19-9 水平比较（±s，n=72）

时间治疗前治疗后t 值P 值CEA（μg/L）80.23±10.57 64.58±7.14 10.411＜0.001 CA242（U/mL）308.24±8.65 217.45±5.47 75.273＜0.001 CA19-9（U/mL）310.54±7.41 220.14±4.78 86.989＜0.001

2.5 对比治疗前、后血清MMP-2、MMP-9 水平

治疗前血清MMP-2、MMP-9 水平均高于治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 对比治疗前后血清MMP-2、MMP-9 水平（±s，n=72）

表2 对比治疗前后血清MMP-2、MMP-9 水平（±s，n=72）

时间治疗前治疗后t 值P 值MMP-2（U/L）130.25±5.64 53.65±5.14 85.177＜0.001 MMP-9（U/L）463.26±8.78 215.65±7.14 185.658＜0.001

3 讨 论

CRC 为临床常见的消化道肿瘤，多数患者确诊时已进入中晚期，转移是引起CRC 死亡的主要因素，且在整个疾病进程中，约一半的患者会发生转移[6]。化疗是治疗mCRC 的主要手段，一般来说，若mCRC 患者仅采取最佳支持治疗，其生存期一般在3-5 个月。随着医学技术的不断发展，奥沙利铂、伊立替康等药物在临床上不断应用，可显著改善患者生存质量，延长患者无进展生存期和总生存期[7-8]。近年来，随着靶向药物在临床上逐渐应用，进一步延长mCRC 患者生存期。本研究对72 例mCRC 患者采取西妥昔抗、帕尼单抗治疗，结果显示，经药物治疗后，治疗有效率为97.22%（70/72），其中CR 患者48 例（5.56%）、PR 患者14 例（19.44%）、SD 患者8例（16.67%），提示这一治疗方法疗效显著。西妥昔单抗是针对人表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）受体的一种单克隆抗体，其作用是与EGF 受体结合，阻碍受体相关激酶活化，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，进而发挥抗肿瘤的效果。帕尼单抗可与正常细胞和肿瘤细胞上的EGFR 特异性结合，从而阻碍细胞增长，降低促炎细胞因子和血管生长因子的产生，发挥抑制肿瘤发展的效果[9-10]。

肿瘤细胞有复杂、多样性的特征，随着生物学技术的发展，肿瘤标志物在肿瘤诊断、病情预后评估具有积极作用[11-12]。CEA 为光谱性肿瘤标志物，可有效反映机体多种肿瘤的存在，当机体处于肿瘤状态时，CEA 进入血和淋巴循环，引起CEA 水平升高。CA19-9 为临床常见的肿瘤标志物之一，检测其水平变化状况，一定程度上可有效预测疾病的发生、发展；健康人群中，CA242 水平较低，患消化道恶性肿瘤时，CA242 水平升高。MMPs 是一类能降解细胞外基质的蛋白水解酶家族，其在肿瘤侵蚀、转移、血管生成方面具有积极作用。因此，MMPs 可为肿瘤患者选择治疗靶点和判断预后的因子。本研究结果中，治疗前CEA、CA242、CA19-9 水平、血清MMP-2、MMP-9 水平均高于治疗后，差异显著（P＜0.05），提示采取靶向药物可显著改善肿瘤标志物，降低血清MMP-2、MMP-9 水平。

西柚中的成分属于CYP3A4 酶的强效阻碍，可能会引起西妥昔抗、帕尼单抗在体内的血药浓度升高，干扰靶向药的代谢，可能导致药物停滞在体内并增加毒副作用，因此药师应嘱咐患者在应用上述药物期间不要与靶向药物同时应用。

本研究经药物治疗后，有4 例胸痛，3 例心悸，3例高血压，3 例恶心，2 例腹泻，不良反应发生率为20.83%。研究认为靶向药物可能会增加心血管不良反应及胃肠道不适。经药物治疗后，可引起抗血管生成，使体内细胞因子释放，引起血压升高。由于血糖升高、血胆固醇等均会增加心脑血管疾病的发生，增加患者痛苦。故在治疗期间，需严格监测血胆固醇、血糖，采取适宜的饮食方案以降低心脑血管的发生风险。应用靶向药物后，若存在腹泻，可指导患者饭后服用，补充液体，少食多餐。结合患者病情状况为其制定运动方案，有助于提高患者身体素质，有效控制血压、血糖水平。

综上所述，对mCRC 患者给予靶向治疗，不良反应发生率较低，对临床药师来说，应熟练掌握新药的药理作用、不良反应以及应采取的防范措施，做医生的好帮手，可以协助临床避免重大不良事件的发生，同时也为临床药师如何在临床找到工作点提供了一定的启示。