谷红注射液致过敏性休克1 例

杨晓芬

1 病例资料

患者, 女, 年龄44 岁, 因“反复腰背部酸胀痛3+年,再发加重半个月”于2022 年3 月3 日就诊, 患者诉3+年前无明显诱因出现腰背部疼痛不适, 为酸胀痛, 时有双侧臀部胀痛, 疼痛尚可忍受, 伴间歇性肩部酸胀痛、头晕头痛不适, 间歇性双膝关节疼痛不适, 呈酸胀痛, 双膝关节内外侧疼痛, 盘腿稍受限, 上下楼梯时疼痛, 呈隐痛, 感天气变凉时疼痛加剧, 活动稍受限。无尿频、尿急、尿痛, 无恶心、呕吐；无心悸、胸闷；无发热、盗汗、消瘦。就诊于外院, 予针灸、理疗、输液后好转出院。本次入院症状：腰背部、颈肩、双膝关节疼痛不适, 为酸胀痛, 时有双侧臀部胀痛, 疼痛尚可忍受。头晕头痛不适, 舌淡苔白, 脉弦紧。入院中医诊断：痹病(寒湿入侵, 肝肾不足, 气滞血瘀), 入院西医诊断：①腰椎间盘突出；②腰椎退行性病变；③颈椎间盘突出；④脊椎退行性病变；⑤脑动脉供血不足；⑥双膝关节退行性变。

查体：体温36.6℃, 脉搏76 次/min, 呼吸频率20 次/min, 血压(BP)：127/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。一般情况好, 发育正常, 神清；心率76 次/min, 律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及心包摩擦音；腹部平软, 全腹部无压痛。

辅助检查：颅内多普勒：双侧大脑前动脉、中动脉、后动脉动脉血流速度减慢。颈部血管彩超：①双侧颈动脉管壁稍毛躁；②双侧颈动脉及椎动脉血流速度减慢。颈椎CT：颈椎退行性变并C2～3椎间盘突出。腰椎CT：腰椎轻度退行性变并4～5 椎间盘突出。头颅CT：未见明显异常。双侧关节正侧位：双膝关节退行性变。

既往史：平素体健, 否认“冠心病、糖尿病、高血压”等慢性病史, 否认“乙型肝炎”、“结核”等传染病史,无手术外伤史, 无输血史, 无药物过敏史。

入院当日中午予谷红注射液20 ml(通化谷红制药有限公司)溶于200 ml 0.9%氯化钠注射液静脉滴注,用药原因为改善脑部循环, 液体输入50 ml 时于12:05突发呼吸困难, 胸闷、气促、面色苍白、乏力等症状,立即查看患者并告知上级医师及科室成员, 患者表现为精神紧张、呼吸困难、口唇发绀, 血压56/45 mm Hg,心率109 次/min, 呼吸频率30 次/min, 考虑过敏性休克立即停止给药, 予心电监护, 指脉氧监测、低流量吸氧,立即建立双侧静脉通道, 以0.9%氯化钠注射液静脉滴注, 给予地塞米松磷酸钠注射液5 mg 静脉推注(静推),于12:10 予“盐酸肾上腺素1 mg”肌内注射及“地塞米松磷酸钠注射液5 mg”静推, 患者呼吸较前平缓, 呼吸频率26 次/min, 心率100 次/min, 血压77/56 mm Hg。于12:23 给予“地塞米松磷酸钠注射液5 mg”静推,患者于12:30 诉呼吸明显得以改善, 无呼吸困难, 面色红润, 口唇无发绀, 查生命征：体温36.8℃, 脉搏90 次/min, 呼吸频率20 次/min, 心率90 次/min, 血压100/70 mm Hg, 患者症状改善, 密切观察患者病情情况。

初步诊断：过敏性休克(谷红注射液可能性大)

患者用谷红注射液前未输注其他药物。

2 讨论

2.1 报告关联性评价和报告类型判断 本例患者无药物过敏史, 谷红注射液的适应证为脑血管疾病如供血不足、脑血栓、脑栓塞及脑出血恢复期；肝病、神经外科手术等引起的意识功能低下、智力减退、记忆力障碍等；还可用于治疗冠心病、脉管炎等。患者脑动脉供血不足用谷红注射液符合该药的用药适应证。患者用谷红注射液静脉滴注前未使用其他药物。患者用谷红注射液20 ml+0.9%氯化钠注射液200 ml 静脉滴注, 而谷红注射液药品说明书的用法用量是静脉滴注,10～20 ml 用5%或10%葡糖糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500 ml 稀释后应用, 稀释比例为1∶25, 而本例患者的稀释比例却为1∶10, 明显超出该药品说明书规定的稀释比例, 故不排除超浓度用药引起过敏性休克的可能。静脉滴注50 ml 后发生过敏性休克, 患者用谷红注射液前未用其他药物。该患者在静脉滴注谷红注射液50 ml 后出现不良反应, 符合用药和不良反应出现的合理时间关系；查阅患者所用谷红注射液药品说明书不良反应载有过敏性休克, 且文献检索有过敏性休克的相关报道, 根据世界卫生组织(WHO)药品不良反应关联性评价原则［1］关联性评价为可能有关。根据《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》关于过敏性休克不良反应判定评定标准, 患者用药后发生不良反应时心血管系统的临床表现为血压迅速下降,患者入院检查血压为127/79 mm Hg, 发生不良反时血压降为56/45 mm Hg, 心率109 次/min, 同时伴有面色苍白, 乏力, 呼吸系统临床表现为呼吸困难(呼吸频率30 次/min)、胸闷、气促, 符合药品不良反应病例报告过敏性休克的判定标准。

2.2 谷红注射液导致过敏性休克机制分析 谷红注射液为复方制剂, 主要成分为乙酰谷酰胺和红花提取液,是一种中西药复方制剂。虽然谷红注射液引起变态反应的病例少见, 但谷红注射液中的红花提取液本身成分复杂, 含有鞣质、酶、皂苷、角质蛋白等多种大分子物质, 静脉滴注后, 上述物质作为抗原, 具有高度致敏活性, 易导致变态反应［2］。乙酰谷酰胺单方制剂也有引起不良反应的报告［3］, 严重者也可引起过敏性休克［4,5］。乙酰谷酰胺和红花提取液的复方制剂一定程度上增加了不良反应发生的几率, 故临床使用时应密切关注患者的用药情况, 一旦发生不良反应, 应积极抢救治疗。

2.3 相关文献分析 利用中国知网数据库(CNKI)检索关于谷红注射液引起休克的病例个案报告, 共检索到过敏性休克报告3 例［6-8］, 分别为迟发型过敏性休克1 例, 速发型过敏性休克1 例, 过敏性休克1 例。①迟发型过敏性休克病例［6］：男, 42 岁, 用药原因为过敏性紫癜, 连续用谷红注射液4 d 未出现不良反应,第5 天静脉滴注谷红注射液20 min 后, 液体滴入60 ml时, 患者出现面色苍白, 四肢湿冷、出冷汗、心率增快,神志清楚, 血压下降60/30 mm Hg, 诊断为药物过敏性休克。本例连续用药4 d 未出现不良反应, 第5 天出现上述症状, 起病迅速发展快。②速发型过敏性休克病例［7］：男, 65 岁, 糖尿病史25 年, 高血压病史9 年,用药原因为改善微循环, 11 月19 日11:18, 静脉滴注生理盐水250 ml+谷红注射液 5 ml, 剩余液体量约为180 ml 时, 患者出现周身不适、皮肤瘙痒、流鼻涕, 意识清楚, 无寒颤, 立即停用, 随后患者出现面部潮红、意识模糊、呼吸困难、眼睑水肿、言语迟钝、舌根发硬, 监护示心率测不出, 血压骤降至80/60 mm Hg, 出现昏迷。考虑过敏性休克极有可能是谷红注射液所致。③过敏性休克病例［8］：女, 47 岁, 用药原因为改善脑循环, 14:07 开始予谷红注射液20 ml+0.9%氯化钠注射液250 ml, 60 滴/min, 静脉滴注；14:15 出现呼吸困难、频繁打喷嚏、咳嗽咳痰、口唇发绀, 血压85/50 mm Hg,全身皮肤发紫, 心率113 次/min, 立即停用, 予吸氧；14:20, 血压77/47 mm Hg, 血氧饱和度72%, 呈进行性下降, 考虑过敏性休克可能。利用CNKI 检索关于与谷红注射液所含成分红花提取液相似红花类药物制剂过敏性休克相关报道, 查询时间2010 年之后文献报道, 查到多例过敏性休克个案报道［9-15］。国家食品药品监督管理局根据不良反应评估结果, 为控制药品使用风险,决定对红花注射液说明书进行修订, 于2012 年8 月27 日发布《国家食品药品监督管理局关于修订红花注射液说明书的通知》(国食药监注［2012］243 号)增加警示语：本品不良反应包括过敏性休克, 应在有抢救条件的医疗机构使用, 用药后出现过敏反应或其他严重不良反应应立即停药并及时救治。以上说明, 谷红注射液所含成分红花提取物存在导致过敏性休克的致敏因素, 谷红注射液存在引起过敏性休克的可能。

2.4 临床表现分析 有报道, 谷红注射液不良反应出现时间最短为5 min, 多数在用药后30 min 以内［16］, 本例患者不良反应发生时间在输入谷红注射液50 ml 后,按照正常滴速(40～60 滴/min)估算大概在17～25 min 内,患者出现症状的时间与文献报道相似。此外, 刘欣欣等［17］对303 例药品不良反应分析, 谷红注射液严重不良反应主要为全身性损害、呼吸系统损害、中枢神经系统损害、皮肤及附件损害、心血管系统损害等, 临床表现为寒战、过敏样反应、过敏性休克、呼吸困难、胸闷、高热、心悸等。本例患者用药后出现呼吸困难、胸闷、血压下降等过敏性休克症状与相关文献报道相似。

2.5 应对措施 针对谷红注射液药物本身存在的致敏性问题, 以及近年来文献报道对谷红注射液的不良反应分析［18-22］和红花类制剂的不良反应分析［23-26］, 为减少药品不良反应的发生, 特别是严重药品不良反应的发生, 建议依据中医理论进行辨证施治, 选择适宜的中成药治疗, 在使用谷红注射液前应详细询问患者有无红花制剂过敏史和乙酰谷酰胺过敏史, 对过敏体质者慎用。使用过程中严格按照说明书的用法用量,避免超剂量、超浓度用药, 严格控制输液速度。在使用30 min 内对患者进行严密监护, 发现患者出现皮疹、呼吸困难、胸闷等不适症状建议立即停药, 同时做好相应急救措施。同时建议生产企业对该药品不良反应发生情况和发生原因进行深入研究分析, 从而进一步提高该药品临床使用的安全性。