冬春谧阳方对高脂血症患者PPARγ/ANGPTL受体配体的影响

周 芳,陈文明,陈新宇,蔡嘉洛,LAU Yutong(新加坡)

(湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙 410007)

高脂血症是指血脂水平过高,严重危害人体健康的疾病,如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等,表现为脂质在真皮内沉积、黄色瘤,脂质在血管内皮沉积引起动脉硬化[1]。随着人们生活水平提高,高脂血症发病率逐年升高,且呈年轻化趋势,临床治疗主要包含控制饮食、增加运动、服用降脂药物、基因治疗,其中他汀类药物在临床上的应用最为常见。辛伐他汀是调脂药,具有降低胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇的作用[2]。然而,随着临床应用,长期服用的不良反应也日益显现[3]。有学者研究发现,调控血清过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)/血管生成素样蛋白(Angiopoietin-like,ANGPTL)受体配体表达可有效降低血脂水平[4]。

中医将高脂血症归属于“痰浊”“湿浊”等范畴,治疗以健脾补肺、平调阴阳、除湿祛浊为原则。本研究采取冬春谧阳方治疗,该方药由薏苡仁、鹿角胶、白参等药物组成,对预防动脉硬化、心脑血管疾病具有积极意义。本研究拟观察冬春谧阳方对高脂血症患者血清PPARγ/ANGPTL受体配体水平的影响,探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2021年7月至2022年7月湖南中医药大学第一附属医院收治的80例高脂血症患者按照随机数字表法分入两组,各40例。对照组:男26例,女14例;年龄31～55岁,平均(46.38±7.57)岁;病程3～24年,平均(4.73±0.86)年;高中及以下23例、大专及以上17例;体重指数19～28 kg/m2,平均(23.41±5.26)kg/m2;高血压22例、糖尿病15例。治疗组:男24例,女16例;年龄32～54岁,平均(46.42±7.63)岁;病程4～26年,平均(4.68±0.84)年;高中及以下24例、大专及以上16例;体重指数18～26 kg/m2,平均(23.37±5.23)kg/m2;高血压21例、糖尿病17例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理要求。参照文献[5]的高脂血症诊断标准:两周内未服用降脂药,饮食控制下1～2周内检测血脂两次异常;甘油三酯≥1.70 mmol/L、总胆固醇≥5.2 mmol/L、高密度脂蛋白<1.0 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇≥3.4 mmol/L,有一项满足即可。参照文献[6]的痰浊阻遏证诊断标准:形体肥胖,头重如裹,胸闷,呕恶痰涎,肢麻沉重,胸胁胀闷,走窜疼痛,心悸,失眠,口淡,食少,心烦不安,舌胖苔滑腻,脉弦滑。病例纳入标准:符合上述西医诊断、中医辨证标准;年龄18～55岁;原发性高脂血症患者;未服用其他类似药物;签署知情同意书。排除标准:继发性高脂血症患者;对辛伐他汀、冬春谧阳方药物过敏者;合并心脑血管、肝肾功能等严重基础疾病;伴有精神疾病史。剔除标准:出现严重不良事件;药物疗效无法控制症状者;检查资料不完整者;依从性差,自行强制退出者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:给予患者辛伐他汀片(国药准字H20103439,规格10 mg/片)治疗,1片/次,1次/d。

1.2.2 治疗组:在对照组治疗基础上联合冬春谧阳方。方药组成:薏苡仁15 g,鹿角胶6 g,白参、龟胶各8 g,山药20 g,丹参10 g,山楂、茯苓各12 g。加减用药:加用半夏、枳壳各6 g燥湿化痰药物,以助降逆行痰浊,促进痰液排出;加用苏子、白芥子各6 g宣肺化痰药物,改善肺气运行,促进痰液排除;减少或不用补阳温阳药物,避免增加痰浊阻遏。每日1剂,水煎,取汁,每次400 ml为1剂,每日早晚2次。两组连续治疗1个月。

1.3 观察指标 中医证候积分[6]:根据无、轻、中、重对形体肥胖、呕恶痰涎、胸胁胀闷、心烦不安等症状进行评分,分别对应0、1、2、4分,得分越高则症状越严重。患者入院行心电图、血压监测、体温、大小便等常规检查。空腹抽取患者治疗前、后血液8.0 ml,利用全自动生化检测仪检测患者肝功能,利用免疫比浊法检测丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Glutamic oxalacetic transaminase,AST)、血肌酐(Serum creatinine,Scr)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)。检测血脂中血清总胆固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDC-C)和三酰甘油(Triacylglycerol,TG),记录两组治疗前、后的血脂平均水平。应用酶联免疫吸附法检测治疗前后患者血清PPARγ、ANGPTL3、ANGPTL4变化,试剂盒均为仪器配套试剂盒,严格按照说明书进行操作。记录两组不良反应发生情况,包含恶心呕吐、腹胀、乏力、肌肉酸痛。

1.4 疗效标准 参考文献[6]评定治疗效果。临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分降低≥95%;显效:中医临床症状、体征明显改善,证候积分降低≥70%;有效:中医临床症状、体征均有好转,证候积分降低≥30%;无效:中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分降低<30%。积分减少率=[(治疗前-治疗后)积分/治疗前积分]×100%。总有效率=临床痊愈率+显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后,治疗组临床痊愈率、显效率、有效率均高于对照组,且总有效率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=7.44,P<0.01),见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 见表2。治疗前两组患者各项评分比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组患者中医证候各评分均降低,且治疗组形体肥胖、呕恶痰涎、胸胁胀闷、心烦不安评分均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者治疗前后血脂四项比较 见表3。治疗前两组患者血脂四项比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组TC、TG、LDL-C均降低,HDL-C升高,且治疗组TC、TG、LDL-C低于对照组,HDL-C高于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后血脂四项指标比较(mmol/L)

2.4 两组患者治疗前后ANGPTL4、ANGPTL3、PPARγ比较 见表4。治疗前两组ANGPTL4、ANGPTL3、PPARγ比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组ANGPTL4、ANGPTL3降低,PPARγ升高,且治疗组ANGPTL4、ANGPTL3低于对照组,而PPARγ高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后ANGPTL4、ANGPTL3、PPARγ比较

2.5 两组患者治疗前后肝肾功能指标比较 见表5。治疗前两组患者肝肾功能指标比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,对照组各项指标低于治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后肝肾功能指标比较

2.6 两组患者不良反应比较 治疗组肌肉酸痛2例(5.00%);对照组恶心呕吐5例、腹胀3例、乏力2例,共10例(25.00%);治疗组不良反应总发生率低于对照组(χ2=6.28,P=0.01)。上述患者均未经特殊处理,2 d后症状均消失。

3 讨 论

高脂血症是指血浆中一种或多种脂质成分异常增高的病症,是引发多种心脑血管疾病或慢性病的主要危险因素[7-8]。有效的调脂方法对预防动脉硬化及其心脑血管病变是研究的重点、热点[9-10]。目前临床多采取生活方式干预、药物治疗,药物治疗包含HGM-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、苯氧芳酸类(贝特类)、烟酸类等[11]。他汀类药物诱导LDL-C降低,使心血管发病率、病死率下降,但他汀类药物的应用存在局限性,长期服用易引发不同程度的不良反应。

中医学将高脂血症归属于“痰浊”“湿浊”等范畴,其病机与脾失健运、肝失疏泄、肾气虚衰有关[12]。脾失健运,则水谷精微不得输布,聚湿生痰,引发高脂血症。脾失健运为高脂血症的重要发病机制;肝失疏泄是高脂血症发生的主要环节,肝主疏泄,利胆汁,情志不畅,肝失条达,肝气化瘀生热引起脾胃功能失调,虚热内生,灼伤胃阴,使腐熟受纳水谷功能减弱,引起血液来源缺乏,造成高脂血症。肾气虚衰不能温煦脾阳,膏脂难以运转排泄,致浊物内滞,形成痰浊,阻滞血脉而发病。痰浊阻遏证是高脂血症常见证候类型之一,治疗以健脾补肺、平调阴阳、除湿祛浊为主[13]。本研究结果证实,冬春谧阳方能提高患者治疗效果,且治疗后患者形体肥胖、呕恶痰涎、胸胁胀闷、心烦不安评分均低于对照组,提示冬春谧阳方治疗能够改善患者临床症状。冬春谧阳方中薏苡仁,味甘、淡,性凉,归脾、胃、肺经,有利水渗透湿,健脾止泻,除痹,排脓,解毒散结作用,可除积滞之痰湿,缓拘挛之痹急,以治膏脂壅滞之患;白参是人参除红参以外的各种加工,如生晒参、白糖参、白干参等,其性味甘,微苦微寒,归肺、脾二经,有大补元气、健脾益肺之功,气行则湿化,气顺则痰消;鹿角胶味甘咸,性温,具有温阳益精养血之功,可助龟胶、白参调体,又可温通阳气以除痰湿之阴霾;龟胶性味咸、甘,凉,归肝、肾、心经,具有滋阴养血之功,与白参同调阴阳,扶正补虚,固先后天之源;山药,味甘,性温、平,有健脾补肺、固肾益精之功,可助参、胶平调阴阳,扶正补虚,又可助薏苡仁化湿通络;诸药合用,扶正补虚以固其本,化湿祛浊以除其标。

高脂血症是一种常见的代谢性疾病,与血液中的脂质水平异常升高相关,高TC是动脉粥样硬化的风险因素之一,可导致心血管疾病如冠心病的发展[14]。升高的TG和LDL-C水平均是高脂血症的特征,高TG水平与心血管疾病风险增加有关;LDL-C被认为是动脉粥样硬化的主要促进因素,其升高与冠心病等心血管事件的风险增加相关。较低的HDL-C水平通常与高脂血症相关,尤其是在高TG水平情况下,HDL-C有助于从动脉壁中清除胆固醇。ANGPTL4是一种抑制素样蛋白,能够调节脂肪代谢,抑制脂肪组织中的脂肪酸释放,影响血脂水平。血浆ANGPTL4高水平与高脂血症相关,尤其是高三酰甘油水平[15],它可能是高脂血症发展的一种标志,因此在研究高脂血症和心血管风险时具有临床意义。ANGPTL3也是一种抑制素样蛋白,与脂质代谢紧密相关,能通过抑制肝脏中的LDL-C清除来影响胆固醇代谢[16]。血浆ANGPTL3高水平与高LDL-C水平和高脂血症风险增加相关,抑制或降低ANGPTL3的方法有助于降低LDL-C水平,从而减少心血管疾病风险。PPARγ是一种转录因子,参与调节脂质代谢和葡萄糖代谢,它对脂质代谢调控产生影响,包括脂肪细胞分化和脂质储存。PPARγ在高脂血症和代谢综合征的发病机制中起着重要作用[17]。ALT和AST是肝功能检查中的项目,常用于评估肝脏健康[18]。高脂血症可能会导致脂肪在肝脏中沉积,形成脂肪肝,可导致ALT和AST水平升高,尤其是在重度肥胖患者中,故ALT和AST水平可以用来评估脂肪肝在高脂血症患者中的临床意义。Scr和BUN是肾功能指标,肾脏在维持体内废物和代谢产物的平衡中起着关键作用。高脂血症可能导致肾功能恶化,肾小球滤过率(GFR)降低可能导致Scr升高[19]。此外,高脂血症患者也可能伴随有高血压或糖尿病等其他代谢性疾病,这些疾病也会对肾功能产生负面影响。

现代药理学研究表明,薏苡仁含有多种生物活性成分,如薏苡仁多糖、薏苡仁酮等,这些成分表现出抗氧化、抗炎、降血脂等活性,对高脂血症患者有一定降脂作用[20]。鹿角胶主要成分为蛋白质、矿物质等,对改善血液循环、降低血脂、增强免疫功能等方面具有一定作用[21]。白参中的人参皂苷等成分对心血管系统具有保护作用,可以降低血脂,改善心血管功能[22]。龟胶富含蛋白质、多糖等成分,龟胶中的活性成分对心脑血管系统、免疫系统等均具有一定的保健作用[23]。山药富含黏蛋白、膳食纤维等,在调节血糖、降血脂等均具有一定效果[24]。丹参含有丹参酮、丹参酚等活性成分,对心脑血管系统、抗炎等方面具有一定保健作用[25]。山楂含有山楂酸、维生素C等成分,具有消食化滞、降血脂的作用,对心脑血管系统、调节血脂等方面有一定效果[26]。茯苓含有多糖、三萜皂苷等成分,对调节血糖、降血脂等方面有一定效果[27]。

本研究结果显示,冬春谧阳方能降低患者血脂,调节血清PPARγ/ANGPTL受体配体水平,对肝肾功能具有保护作用;治疗组不良反应低于对照组,这可能与冬春谧阳方、西药联合应用、协同互促有关。

综上所述,冬春谧阳方治疗高脂血症疗效较好,能改善临床症状、体征,降低不良反应,降低血脂,其机制可能与改善血清PPARγ/ANGPTL受体配体有关。