食管癌围手术期内科治疗进展

许明芳,李梦侠

(陆军军医大学陆军特色医学中心肿瘤科,重庆 400042)

食管癌是世界范围内第6大癌症相关死亡原因,且我国食管癌发病与死亡人数占全球的50%以上[1]。据国家癌症中心最新统计数据显示,2016年我国食管癌新发病例约25.3万人,死亡病例约19.4万人,其发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤第6位和第5位[2],而重庆地区食管癌发病率位居恶性肿瘤第4位,是食管癌高发地区[3]。在病理类型方面,我国鳞癌所占比例超过90%[4],而西方国家则以腺癌为主,鳞癌罕见,可见食管鳞癌是我国的独特癌种。由于食管鳞癌在发病机制、基因组特征、生物学行为上均与腺癌具有较大区别,因此其治疗策略也应与腺癌为主的西方食管癌治疗指南有所不同。

超过50%的食管鳞癌在诊断时处于局部晚期,其标准治疗模式是以外科手术为基础及围手术期内科治疗为辅助的综合治疗。尽管随着规范化诊疗和围手术期治疗研究的广泛开展,我国食管癌的治疗效果有了明显提高,但患者5年总生存率仅为25%～47%[5]。因此,局部晚期食管癌仍然存在较大的临床未被满足的需求。近年来,随着基因组测序技术和免疫治疗的临床应用,局部晚期食管癌围手术期治疗也得到了长足发展,是目前国内肿瘤临床研究的热点领域之一。

1 局部晚期食管癌的标准治疗方案

根据中国临床肿瘤学会(CSCO)《食管癌诊疗指南(2023版)》建议,可切除的食管癌是指:侵犯黏膜下层(T1b)或更深的肿瘤通常选择手术治疗;虽然多个、多站淋巴结转移是手术的相对禁忌证,当有区域淋巴结转移(N+),T1～3期肿瘤也可以切除,此时需要考虑患者年龄和身体状况等因素;T4a期肿瘤累及胸膜、心包或膈膜是可切除的。手术方式选择方面,胸腹腔镜微创食管癌根治手术已成为我国食管癌根治术的主流术式。

然而,单纯手术患者无病生存期(DFS)仍不令人满意。有研究显示,单纯手术食管癌患者术后2年复发概率高达57%[6]。从复发模式来看,术后2年内约1/4的患者出现局部复发,1/4的患者则出现远处转移。这促使了研究者们对围手术期治疗进行强化。JCOG9907[7]和OEO2[8]2项Ⅲ期随机对照研究证明,新辅助化疗可提高局部晚期食管癌患者5年总生存率。在新辅助化疗方案的选择方面,来自日本的真实世界研究[9]及JCOG1109 Ⅲ期随机对照研究[10]均显示,可手术切除的食管鳞癌患者新辅助治疗中,三药DCF方案较CF方案显示出显著的生存获益,尤其是在75岁或以下患者中。在新辅助放化疗方面,鉴于放疗在食管癌治疗中的地位,多项研究探索了将新辅助放化疗作为局部晚期食管癌治疗策略的疗效和安全性,其中具有代表性的研究是来自荷兰的CROSS研究和我国的NEONETC5010研究。CROSS研究的长期随访数据表明,术前放化疗可将食管癌患者中位总生存期提高1倍,且食管鳞癌获益更大[11]。NEONETC5010研究在我国食管鳞癌患者中再次验证了术前新辅助放化疗可以显著提高局部晚期患者DFS和总生存期[12]。对于新辅助放化疗与新辅助化疗之间的优劣,新近数据表明,在cT3～4aN0～1M0期食管鳞癌患者中,新辅助放化疗与新辅助化疗相比,总生存期并没有显著提高,因此局部晚期食管鳞癌新辅助治疗最佳策略仍然是悬而未决的问题[13]。另一项欧洲多中心研究(ENSURE研究)也显示,与新辅助化疗相比,新辅助放化疗与局部晚期食管腺癌患者局部复发率降低相关,但远处无复发生存期缩短,而总生存期无显著差异[14]。基于上述研究,目前指南中对于临床分期为T1b～T2期同时淋巴结阳性或T3～T4a期患者,推荐先行新辅助同步放化疗或新辅助化疗;对于可疑累及周围器官但未明确为cT4b期的胸段食管癌,推荐新辅助同步放化疗后经多学科团队讨论评价新辅助治疗后的手术可能性,如能做到根治性切除,可考虑手术治疗。

对于完整R0切除的食管癌的术后辅助治疗,特别是针对食管鳞癌的术后辅助治疗一直颇具争议。基于WECC数据库的研究显示,采用常规术后辅助策略(放疗/化疗/放化疗),ypT1～2N0期患者无生存获益,而没有淋巴结受累的ypT3～4期患者与ypN2～3期患者具有一致、有限的获益,获益最多的一小部分患者的特征是具有高淋巴结负荷、ypT4期和阳性切缘[15]。因此,多个国际和国内指南均未将术后辅助治疗作为食管癌,特别是食管鳞癌的标准治疗方案。《中国肿瘤整合诊治指南》也仅将未完全切除的或术后部分(y)T4NanyM0期患者作为放疗的适应证。直到2021年,CheckMate577研究[16]结果才奠定了术后辅助治疗在局部晚期食管癌中的地位。该研究结果显示,接受新辅助放化疗后,术后提示未达病理完全缓解(pCR)的局部晚期食管癌患者,单用纳武利尤单抗可延长DFS和无远处转移复发时间,特别是食管鳞癌患者获益更大。基于该研究,2023年CSCO《食管癌诊疗指南》将免疫治疗纳入术后辅助治疗的Ⅰ级推荐[17],提示免疫治疗在食管癌治疗中可能具有重要价值。

2 免疫治疗在食管癌中的应用现状

近几年,免疫检查点的发现和进一步研究,如程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体和细胞毒性T淋巴细胞抗原4,使免疫治疗成为食管鳞癌继手术、放疗、化疗后的第4种抗肿瘤策略。通过松开免疫检查点这个抗肿瘤免疫的“刹车”,使得抗肿瘤免疫正常化,从而增强机体自身对肿瘤细胞的识别和杀伤。自免疫检查点抑制剂问世以来,在多种肿瘤包括恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌等中均显著延长患者总生存期,具有令人欣喜的生存曲线“长拖尾”效应,使部分患者实现治愈梦想。大量晚期食管鳞癌的一线治疗[18-24]及二线治疗[25-27]的Ⅲ期临床试验均显示,PD-1单抗可以给晚期食管癌患者带来更好的生存获益,取代了氟嘧啶加含铂化疗40年的标准地位,成为晚期食管癌一线和二线治疗的新标准,并使得晚期食管癌的治疗有了飞跃性进步。

目前,新辅助免疫治疗已经成为食管癌治疗领域的研究热点。2021年中国医师协会胸外科医师分会食管外科专委会的一项“中国食管癌围术期免疫治疗调查问卷”结果显示,57.14%的中心已经开展或参与食管癌新辅助免疫治疗研究。前期多项研究显示,术前新辅助治疗后达到pCR的患者生存可得到显著改善,或可作为生存时间等不易获得的远期指标的替代指标[28-30]。而大量Ⅱ期研究显示,新辅助免疫治疗联合化疗让更多的患者获得pCR,特别是TD-NICE研究中pCR率高达50%[31-34]。但是,食管癌的新辅助化疗或放化疗联合免疫尚处于早期探索阶段,有待Ⅲ期研究验证。同时,2022年,美国临床肿瘤学会(ASCO)报道的食管癌免疫新辅助研究进展显示,新辅助免疫联合放化疗可以将pCR率提高到50%以上[35]。2023年,一项荟萃分析共纳入39项临床研究,涉及2 434例患者,以Ⅱ期试验为主。该研究结果显示,对于食管鳞状细胞癌患者,在所有新辅助治疗中,新辅助免疫联合放化疗的pCR率最高,高达49%[36]。食管癌免疫治疗探索按照大多数癌种的研究模式,从后线到一线,从晚期到早期快速推进,从第1个免疫治疗食管癌适应证到新辅助Ⅱ期研究遍地开花,历时不足3年,这主要取决于免疫治疗的特性能更好地让外科医生手术难度降低并增加患者术后获益。随着Ⅲ期研究的开展和大量高质量Ⅱ期研究的成熟,有理由相信免疫治疗终将改变局部晚期食管癌治疗的格局。

3 面临挑战与发展方向

免疫治疗凭借其不同于传统抗肿瘤治疗的作用机制,成为多种实体瘤治疗的“破局者”。然而,目前食管癌围手术期免疫治疗数据还不成熟,仍面临许多重要的问题和挑战,因此食管癌围手术期指南仍未发生根本性改变。首先,食管癌围手术期免疫治疗,特别是新辅助治疗缺乏大型Ⅲ期随机对照研究结果的支撑。目前,Clinicaltrials.gov网站上注册的Ⅲ期研究均来自我国,但仍处于招募阶段。值得关注的是,一项Ⅲ期研究和大部分Ⅱ期研究均使用pCR或主要病理缓解(MPR)作为替代终点,尽管促进了临床研究进程,但pCR与总生存期之间是否具有严格的相关性,MPR的界值在不同癌种之间是否不同,这些都是十分重要的问题。总生存期延长是检验免疫治疗在食管癌围手术期价值的最终标准,这也是目前的Ⅲ期新辅助研究均选择总生存期作为主要研究终点的出发点。因此,要得到能够改变食管癌围手术期治疗实践的研究结果还需要假以时日。其次,虽然单个研究中pCR率已经超过了50%,但从目前的研究结果汇总分析来看,无论采取何种联合策略,食管癌新辅助治疗pCR率均未超过50%,提示仍存在部分患者不能从当前的新辅助治疗模式中获益。目前,多数Ⅱ期新辅助临床研究基于治疗前的生物样本和基线临床特征对食管癌新辅助治疗,特别是免疫治疗疗效进行预测,以期能更好地筛选对新辅助治疗获益的患者群体。现有数据表明,治疗前食管癌组织中的免疫微环境状态、三级淋巴结结构等参数可能均与新辅助免疫治疗获益相关。前期研究(ChiCTR2000035237)也表明,B细胞特征及肿瘤突变负荷可能与食管鳞癌新辅助免疫治疗获益密切相关,但由于大多数研究样本量有限,而且术前可供分析的生物样本多为胃镜下获得的用于诊断的小块组织,难以得到确定性结论。因此,Ⅲ期临床研究的生物样本分析,特别是新辅助免疫治疗前后配对组织样本,结合先进的组学研究方法可能为食管癌新辅助预测生物标志物的发现提供强有力的支撑。再次,尽管(放)化疗是食管癌新辅助治疗的主要策略,但各种治疗模式仍处于积极探索中,包括于2022年ASCO公布的JCOG1109研究[10]的三药化疗方案,已证明多西他赛/5-氟尿嘧啶/顺铂联合化疗在pCR率和总生存期2项数据中均显著优于两药联合化疗方案,但是否能超越放化疗组仍值得期待。免疫治疗的加入,无疑使得食管癌新辅助治疗策略更加丰富。从pCR率来看,免疫联合放化疗优于免疫联合化疗,而常规的放化疗则居中,但是均远高于单纯两药联合化疗。从目前注册的Ⅲ期研究策略来看,各研究均采取了免疫联合放化疗的新辅助模式,提示该联合模式是免疫检查点抑制剂在食管癌新辅助治疗中最可能优先胜出的模式。此外,正在开展的临床研究(NCTO4471480)[37]的初步结果显示,安罗替尼联合化疗能显著提高晚期一线食管鳞癌的客观缓解率,而这种模式也逐渐从后线往食管癌新辅助治疗中前移,成为去放疗的可能模式。随着治疗手段的不断丰富和疗效预测标志物的发现,临床医生能更好地筛选食管癌患者人群,以精准适配最佳治疗策略,避免接受额外药物治疗带来的毒性。最后,新辅助治疗后带来的肿瘤退缩与患者预后密切相关,而根据肿瘤退缩采取不同的术后辅助治疗策略是合理的选择。然而,由于指南长期以来缺乏对食管癌术后辅助治疗的高级别推荐,目前食管癌围手术期治疗的研究仍是新辅助和辅助治疗相互独立进行,缺乏对围手术期治疗策略的全程研究。随着免疫检查点治疗在食管癌术后辅助治疗中的地位的确立及新辅助免疫治疗的不断探索,食管癌围手术期研究模式也亟须建立。肺癌围手术期免疫治疗研究结果提示,通过新辅助治疗达到pCR的患者具有较长的DFS和总生存期,而术后辅助治疗带来的获益相对较低,而对于未达到pCR的患者,术后的辅助治疗则可带来更多的生存获益。而在真实世界中,获得pCR或MPR的患者则更确定能从术前治疗方案中获益。因此,医生在术后辅助治疗中更倾向选择原方案维持的策略,这一临床真实场景在LCMC3试验[38]的研究者选择策略中得以证实。因此,对于新辅助治疗后获得病理学缓解数据的食管癌患者,术后辅助治疗策略仍然存在较大的争议,特别是对于获得pCR的患者,临床经验性思维和观察等待策略形成鲜明冲击,期待前瞻性大型临床试验数据的证实。

综上所述,食管鳞癌作为我国人群特有的癌种,其筛选和治疗策略一直是我国临床肿瘤医生探索的热点之一,特别是在手术方式和围手术期治疗方面。随着免疫检查点抑制剂等新型抗肿瘤药物进入临床,晚期食管鳞癌治疗策略发生了迅速的改变,而在围手术期治疗探索中也围绕免疫治疗开展了大量研究,目前数据显示出免疫治疗在局部晚期食管癌中的光明前景。尽管目前对于食管癌免疫治疗优势人群筛选、联合策略选择和术后辅助治疗策略等问题仍有待进一步探索,但随着大量食管鳞癌多组学大数据研究深入和Ⅲ期临床试验数据的成熟,有理由相信以免疫治疗为核心的精准治疗终将改变食管鳞癌围手术期内科治疗格局。