慢性阻塞性肺疾病合并肺结核患者血清细胞因子变化及意义分析

苏圆圆,戎燕筱,王 倩,孙雪培,王海宾,王 慰

(河北省石家庄市第五医院,河北 石家庄 050021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺结核(PTB)临床常见,严重危害人类健康[1]。研究证实,COPD是PTB的危险因素,COPD治疗期间糖皮质激素的应用可一定程度降低患者自身免疫力,诱发呼吸道慢性炎症,增加感染结核分枝杆菌及潜伏性结核感染活动的风险,从而诱发PTB[2]。近几年,随着COPD发病率的增长,COPD合并PTB的患病率明显增加,但由于COPD和PTB两种疾病状态同时存在,患者临床表现缺乏特征性,临床常常出现漏诊、误诊情况,错过最佳治疗时间,导致病情恶化,预后不理想。因此,准确评估病情和判断预后对COPD合并PTB的诊治十分必要。可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)属促炎细胞因子,其水平升高与T、B细胞异常活化、免疫调控关系密切[3]。可溶性髓系细胞触发受体1(sTREM-1)是鉴别细菌感染的标记物,在感染、呼吸道疾病中均明显升高[4]。白细胞介素1(IL-1)又称淋巴细胞刺激因子,可促进B细胞生长和分化,参与免疫调节[5]。截至目前为止,临床尚未有关于COPD合并PTB患者sIL-2R、sTREM-1及IL-1变化和临床意义的报道。本研究检测COPD合并PTB患者、COPD患者和PTB患者血清sIL-2R、sTREM-1及IL-1水平,探讨其临床意义,为COPD合并PTB的防治提供指导。现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2021年6月我院收治的合并COPD的活动性PTB患者52例(A组),单纯COPD的患者50例(B组)和不合并COPD的活动性PTB患者50例(C组)。纳入标准:①符合COPD诊断[6]:患者出现呼吸困难、慢性咳嗽/咳痰≥2周或出现咳血症状,有COPD危险因素史,支气管舒张剂后1s用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%,排除其他疾病;②符合PTB诊断[7];③年龄40～80岁;④签订知情同意书。排除标准:①合并糖尿病或血糖异常者;②合并HIV感染者;③应用免疫抑制剂者;④合并风湿免疫相关的疾病者;⑤合并呼吸衰竭、存在哮喘及其他类型肺病者;⑥心、肝、肾严重者障碍。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 方法查阅电子病历,收集患者性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟史、合并疾病等一般资料;入院当天采集各组患者静脉血,检测血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1(酶联免疫吸附法)及T淋巴细胞(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)比值(流式细胞仪);针对三组患者病情给予相应的抗COPD(氧疗、抗感染、化痰、解痉平喘等)、抗结核治疗。

1.3 观察指标①三组患者一般资料、血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1及免疫功能指标差异。②分析sIL-2R、sTREM-1、IL-1与免疫功能指标的相关性。③对A组患者进行为期2个月的随访,根据治疗后检查情况分为病情好转组和恶化组,将患者COPD、PTB临床症状严重程度减轻/好转、涂阳肺结核转阴、影像学检查肺部空洞面积消失或减少定义为病情好转,反之为病情恶化[8]。对比不同预后COPD合并PTB患者入院时sIL-2R、sTREM-1、IL-1水平。④分析sIL-2R、sTREM-1、IL-1对COPD合并PTB患者预后的预测价值。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差描述,两组间比较采用独立t检验,多组间比较采用方差分析;计数资料以例数(%)描述,组间比较采用χ2检验;Pearson法分析sIL-2R、sTREM-1、IL-1与免疫功能指标的关系;受试者工作特征(ROC)曲线分析sIL-2R、sTREM-1、IL-1对COPD合并PTB患者预后的预测价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 三组一般资料比较三组性别、年龄、BMI、吸烟及合并疾病等比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组一般资料比较

2.2 三组sIL-2R、sTREM-1、IL-1水平比较三组血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1水平比较,A组>C组>B组(P<0.05)。见表2。

表2 三组sIL-2R、sTREM-1、IL-1水平比较

2.3 三组免疫功能指标比较三组CD4+、CD4+/CD8+比较,A组C组>B组(P<0.01)。见表3。

表3 三组免疫功能指标比较

2.4 COPD合并PTB患者sIL-2R、sTREM-1、IL-1与免疫功能指标的相关性分析COPD合并PTB患者入院时血清sIL-2R、sTREM-1水平与CD4+/CD8+负相关,与CD8+正相关(P<0.01);IL-1与CD8+正相关(P<0.05)。见表4。

表4 COPD合并PTB患者sIL-2R、sTREM-1、IL-1与免疫功能指标的相关性分析

2.5 不同预后COPD合并PTB患者sIL-2R、sTREM-1、IL-1比较A组观察期内病情好转34例,恶化18例,好转组血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1水平均低于恶化组(P<0.05)。见表5。

表5 不同预后COPD合并PTB患者sIL-2R、sTREM-1、IL-1比较

2.6 sIL-2R、sTREM-1、IL-1对COPD合并PTB患者预后的预测价值血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1联合检测预测COPD合并PTB患者不良预后的ROC曲线下面积(AUC)0.884,高于sIL-2R、sTREM-1、IL-1单独预测(P<0.05)。见表6、图1。

图1 sIL-2R、sTREM-1、IL-1预测COPD合并PTB患者预后的ROC曲线

表6 sIL-2R、sTREM-1、IL-1预测COPD合并PTB患者预后的价值

3 讨论

COPD以老年患者多发,受机体脏器衰老以及淋巴网状内皮系统功能低下影响,患者呼吸道免疫力减退,易感染结核分支杆菌并发PTB。而相比单纯COPD或PTB患者,COPD合并PTB的患者将面临更严重的健康威胁[9]。目前有关COPD合并PTB的发病机制尚未明了,已有的研究认为其发生与多种细胞因子参与的免疫反应可能存在关联[10,11]。

sIL-2R由活化的T淋巴细胞产生,可抑制白细胞介素2(IL-2)介导的免疫反应。Nie等[12]研究发现,67例新诊活动性PTB患者经抗结核治疗1～2个月后血清sIL-2R中位数及四分位间距(IQR)为14 pg/ml(11～19),较初诊时的16 pg/ml(12～23)显著下降(P=0.036)。故推测PTB患者血清sIL-2R表达升高,病情改善后其血清浓度显著降低。sTREM-1属免疫球蛋白超家族成员,是髓系细胞触发受体-1(TREM-1)的分泌亚型,临床易检测,与机体炎性程度之间有良好的相关性,常被用于诊断细菌感染。近期研究发现,COPD患者血清sTREM-1显著升高,并且与肺功能相关,可用于判断患者病情严重程度[13]。IL-1是机体细胞因子网络中的核心成员,能诱导趋化因子、黏附因子、急性时相蛋白等分泌,在感染、肿瘤以及自身免疫等多种免疫反应中发挥着重要介导作用[14]。本研究中,三组血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1比较,A组>C组>B组,提示COPD合并PTB患者血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1呈异常表达,并且变化较单纯COPD患者和不合并COPD的活动性PTB患者更为明显。结合文献考虑其原因可能是:COPD患者感染结核分支杆菌后可引起机体局部发生炎症反应,刺激嗜中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞分泌,激活髓样细胞1/DNAX-活化蛋白12途径,调节sTREM-1表达;另一方面,结核分支杆菌感染后机体可产生保护性免疫反应,增加各类细胞中IL-2分泌以及IL-2R表达,从而使下游sIL-2R表达升高[15,16]。

目前一致认为,在COPD合并PTB免疫过程中T淋巴细胞发挥着尤其重要的作用。张敏波等[17]研究发现,与COPD患者、PTB患者及健康人相比,COPD合并PTB患者细胞免疫功能明显受损,这可能是COPD合并PTB发病的重要免疫机制之一。本研究中,三组CD4+、CD4+/CD8+比较,A组C组>B组。同时本研究发现,COPD合并PTB患者入院时血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1水平与CD8+正相关、sIL-2R、sTREM-1平与CD4+/CD8+负相关,说明COPD合并PTB患者存在严重的细胞免疫功能受损情况,并且其细胞免疫功能可能与血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1表达存在关联。因此,临床对于存在免疫功能严重受损的单纯COPD或PTB患者,应警惕是否为COPO合并PTB病例。另外,本次研究随访A组患者观察期内预后情况,发现好转组血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1水平明显低于恶化组,推测sIL-2R、sTREM-1、IL-1可能在COPD合并PTB预后评估中有重要价值。进一步ROC分析发现,血清sIL-2R、sTREM-1、IL-1联合预测COPD合并PTB患者不良预后的AUC高于各项指标单独预测,可见联合监测三者水平或许能作为COPD合并PTB患者预后评估的潜在指标。

综上,COPD合并PTB患者血清sIL-2R、sTREM-1表达升高、IL-1降低,并且与T淋巴细胞关系密切,联合监测三者水平变化或许可为COPD合并PTB患者的临床诊治和预后判断提供参考价值。