葡萄糖目标范围内时间在2 型糖尿病慢性并发症中的研究现状

蔡佩珊，陈玉华，2，林铭旭

（1.广东医科大学，广东 湛江 524001；2.香港中文大学（深圳）医学院第二附属医院内分泌代谢科，广东 深圳 518172）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率在全球范围内逐年上升，预计到2045 年将上升至12.2%（7.832 亿人）[1]。T2DM 是一种常见的以血糖升高为特征的慢性代谢紊乱疾病，可累及全身一个或多个器官，继而导致急性、慢性并发症，其中微血管与大血管慢性并发症是其主要受累的部分。慢性并发症不仅会导致糖尿病患者生活质量下降、情绪障碍、致残、致死等不良结局，同时也对社会、卫生资源造成巨大的负担。糖尿病慢性并发症一旦发生，药物治疗难以逆转，因此对于T2DM 慢性并发症的早期筛查、预防及治疗尤为重要。但许多T2DM 慢性并发症初期起病隐匿，没有明显临床症状，这也导致许多患者存在“疏于防治，重在治疗”的观念。现有大量临床证据表明[2，3]，血糖波动幅度大、频率快可加快T2DM 患者长期并发症的发展进程，甚至影响其远期生存率。因此，早期积极的血糖平稳控制是预防慢性并发症的关键。葡萄糖范围内时间（time in range，TIR）是持续葡萄糖动态监测技术（continuous glucose monitoring，CGM）生成的综合参考指标之一，也是ADA 推荐的管理短期血糖的新兴指标，它可用于评估血糖控制情况。现国内外有大量研究证据表明TIR 达标率与糖尿病的慢性并发症的发生发展相关，本文主要探讨TIR 与T2DM 慢性并发症之间的相关性，以期为此类患者的监测评估提供帮助。

1 监测血糖的指标及TIR 的概念

1.1 监测血糖的指标 在临床工作中常用的反映血糖控制的指标目前有：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、果糖胺（Fructosamine，FA）、末梢血自我血糖监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）及TIR。HbA1c 是自上个世纪90 年代的DCCT 研究用来评价临床上糖尿病患者长期血糖控制状况的“金标准”，也为调整患者的治疗方案提供了重要的依据。它通过单次静脉抽血检测结果评估患者既往2～3 个月平均血糖控制是否达标[4]。HbA1c在评价饮酒、服用阿司匹林、缺铁、肾功能不全、妊娠、贫血等人群时存在误差，在不同人种、民族间也存在差异[5]，而且HbA1c 不能反映血糖的波动，因此在评估血糖控制情况时仅关注HbA1c 可能会遗漏一些潜在的风险。Costantino S 等[6]的实验表明，糖尿病慢性并发症发生率未随HbA1c 的达标而下降，这说明在糖尿病相关并发症病因学中血糖波动可能为其独立的危险因素。FA 是反映糖尿病患者检测前2～3 周的平均血糖控制情况。它易受蛋白总量、蛋白转化率胆红素、乳糜和低分子物质等因素的影响，且因检测法特异性差，现阶段已逐渐被HbA1c 取代。SMBG 是患者使用血糖仪监测指尖点血糖作为日常自我监测血糖的主要方式，其不能连续提示血糖变化趋势，仅提供“时间点”血糖数据，且需依赖于患者的医从性。科技随着临床需求的不断发展，CGM 监测技术为糖尿病患者提供了新的血糖监测方法。CGM 作为评估血糖控制情况的新方法，可实时记载血糖水平的变化方向、速率并监测记录数天血糖变化曲线[7]，极大地扩展了反映血糖波动规律的能力。它可以提供反映血糖波动水平的TIR、血糖管理指标（glucose management indicator，GMI）、平均血糖（mean Blood Glucose，MBG）、平均葡萄糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursion、MAGE）、葡萄糖标准差（standard deviation，SD）、变异系数（coefficient of variation，CV）等短期血糖波动衍生参考指标[7]。其中CV 主要体现血糖的变异性。

1.2 TIR 检测及其概念 CGM 及SMBG 为两种监测血糖的方法，TIR 可以通过读取CGM 报告参数及SMBG 数据计算得出[8]。SMBG 是患者通过指尖血糖仪监测7 点（三餐前、三餐后2 h 及睡前7 个时间点血糖）血糖值计算出TIR。2017 年《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》[9]中提出，使用SMBG 系统获得点血糖后分别计算出的血糖波动相关的参数与CGM 中的参数具有较高的相关性。

广义的TIR 可以指葡萄糖处于不同范围内（低值、高值）的时间，包括葡萄糖高于目标范围内时间（time above range，TAR）、葡萄糖低于目标范围内时间（time below range，TBR）[10]。通常所说的TIR 为狭义的TIR。狭义的TIR 是指24 h 内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9～10.0 mmol/L，或为3.9～7.8 mmol/L）的时间（通常用min 表示）或其所占的百分比。在CGM 报告中，TIR 还可以饼图的形式直观表示。临床中亦应对广义的TIR 进行定量评估患者高、低血糖时间的紧急性。于2019 年召开的国际糖尿病先进技术与治疗大会（International Conference on Advanced Technology and Treatment of Diabetes，ATTD）建议大部分糖尿病患者TIR 值高于70%，对于其他特殊人群（如高龄、合并多个并发症、妊娠、预期生命时间短等）有不同的标准。也有研究表明[10]，过于严格控制血糖增加了低血糖事件发生率，TIR范围可以根据不同研究对象群体或研究目的而做出相应的调整。TIR 作为评价血糖状况的关键指标，不受血糖平均水平、其他病理性因素、生物性因素的影响，并可提供关于低血糖或高血糖的发生频率及持续时间数据，从而全面细化、精准描述血糖控制情况。国内外均有研究证据表明[11，12]，TIR 与T2DM 患者长期不良临床结局的进展具有相关性。

2 TIR 与2 型糖尿病慢性并发症的关系

2.1 TIR 与糖尿病微血管并发症 血糖波动是导致糖尿病微血管并发症进一步恶化的危险因素，血糖通过激活氧化应激通路，导致微血管内皮损伤，损伤与异常代谢不断相互作用，并构成恶性循环[8，13]。近年来，国内外有众多研究揭示了TIR 与微血管之间的相关性。

2.1.1 TIR 与糖尿病视网膜病变的相关性 有研究表明[14，15]，在50 岁及以上的成年人中，糖尿病视网膜病变是导致失明及不同程度视力障碍的主要原因。但该病起病初期易被患者忽视，大多数患者出现视力异常而就诊，此时多已发展至较严重的状态。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[16]证实了稳定的血糖控制可以减缓糖尿病视网膜病变的发生和进展。Hsieh Y 等[17]的前瞻性队列研究表明，长期稳定和减少血糖波动有助于防止糖尿病视网膜病变发生和其他靶器官的损伤。Lu J 等[18]采用CGM 系统连续监测3 d T2DM 患者血糖并计算TIR，结果表明血糖波动是糖尿病视网膜病变的独立危险因素，并且独立于HbA1c 外。糖尿病视网膜病变的保护因素TIR 与糖尿病视网膜病变的患病率及病程呈负相关，TIR 的升高能够减少T2DM 患者暴露于高和（或）低血糖的时间，减少急性血糖事件的发生，从而减少糖尿病视网膜病变的发生率并改善T2DM 患者的不良临床结局。Lu J 等[19]的另一项回顾性分析纳入3262 例糖尿病患者，利用3 d CGM 测量数据得出TIR，结果显示TIR 与糖尿病视网膜病变的各个阶段患病率均有相关性，随着TIR 四分位数升高，各阶段糖尿病视网膜病变患病率降低。

2.1.2 TIR 与糖尿病肾病的相关性 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是DM 进展期发生率较高的慢性期并发症之一。大约有40%的DM 患者并发DN，DN 也是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因[20]。有动物实验表明[21]，相比于血糖水平控制平稳的大鼠，血糖波动大的糖尿病大鼠肾功能损伤更加严重。血浆葡萄糖波动可增加肾组织氧化应激，导致肾脏细胞结构改变及肾功能下降。Vigersky RA 等[22]运用糖尿病控制与并发症实 验（Diabetes Control and Complications Trail，DCCT）中的SMBG（7 点血糖）数据计算出TIR，探讨TIR 与DM 患者靶器官（眼、肾）损害发生及进展之间的关系，结果表明每下降10%的TIR，DR 的进展风险将会较前增加64%，进展为微量白蛋白尿的风险增加了40%。另一项前瞻性研究也研究了TIR 与蛋白尿之间的相关性[23]，结果显示每增加10%的TIR，蛋白尿风险降低6%，提高TIR 的达标率可显著减少蛋白尿。

2.2 TIR 与糖尿病神经病变的相关性 周围神经病变是糖尿病神经病变中其最常见类型。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是危险程度极高的DM 慢性并发症之一，亚临床时期因无临床症状或症状轻而常被忽视，是DM 患者致残的主要原因之一。Li J 等[24]纳入740 例糖尿病患者，采用CGM 方式监测血糖并计算TIR，研究TIR 与DPN 间的关系，在校正了年龄、糖尿病病程、身高、体重等混杂因素后，结果显示TIR 是DPN 的保护因素，TIR 水平高的T2DM 患者周围神经功能更好，其传导速度更快、潜伏期更短、振幅更高。这是第一个证明CGM 得出的TIR 与周围神经功能之间的关系的研究。既往有横断面研究[25]通过CGM 衍生指标的研究发现平均血糖波动幅度（mean amplitude of blood glucose，MABG）评估的血糖变异性是DPN 的独立危险因素，并且独立于糖尿病病程、HbA1c 等指标外。Mayedal L 等[26]研究糖尿病肾病患者的TIR与并发DPN 的相关性，结果显示较低的TIR 与DPN 症状相关，研究显示每降低10%的TIR，就会增加25%的DPN 风险。近年来动物实验研究[27，28]进行相关机制的探讨，结果显示血糖波动幅度大、波动频率快的大鼠可能凭借复杂的炎症反应和氧化应激机制使NF-κB 信号通路激活，将细胞暴露于损伤环境后凋亡，从而增加了糖尿病周围神经病变的风险。以上研究显示TIR 与DPN 发生发展呈负相关，这表明维持血糖稳态在预防DPN 中的重要性。但目前缺乏关于TIR 与糖尿病植物神经、内脏神经、心脏神经、糖尿病神经源性膀胱的相关研究。

2.3 TIR 与糖尿病大血管并发症的相关性 已有研究证实[29，30]，相对于未患糖尿病患者而言，糖尿病患者心血管疾病的患病率明显更高，即糖尿病是大血管并发症进展的独立危险因素。一项2019 年的前瞻性队列研究[31]证明了颈动脉斑块及颈动脉内膜中层厚度（carotid artery intima-media thickness，CIMT）可提升心血管事件（cardiovascular even，CVE）的识别能力，可作为糖尿病大血管并发症的预测指标。有研究表明[32]，频繁变化的血糖与持续慢性高血糖相比，更易通过复杂的炎症、氧化应激反应通路导致血管暴露于损伤环境中，从而使血管中正常弹性蛋白的数量减少，血管内壁僵硬，最终增加糖尿病患者急性心血管事件的发生风险。Lu J 等[33]研究了2215 例2 型糖尿病患者的TIR 与CIMT 之间的关系，结果显示TIR 与CIMT 存在显著的相关性，TIR 每增加10%，CIMT 异常患病率则降低6.4%。TIR 与CIMT的显著相关性揭示了TIR 与心血管疾病（CVD）之间的潜在联系，进一步支持TIR 作为一种有价值的血糖测量方法和临床试验中合理的结果测量方法。Lu J 等[11]一项前瞻性研究表明，TIR 与全因死亡率及CVD 死亡风险呈负相关，每降低10%的TIR，患者全因死亡率随之增加8%。这意味着TIR 的增加，或能改善糖尿病相关结局。通过TIR 或能预测T2DM危重症患者的预后，尽早选择更佳的治疗方案。

3 总结

血糖波动通过多种机制导致糖尿病长期性并发症（微血管、大血管）的进展，多方位、精准、科学监测血糖变化速度及频率对糖尿病并发症的防治尤为重要。研究证实，TIR 与糖尿病并发症之间存在显著线性相关性，但大多研究为横断面研究且研究数量较少，无法检验TIR 与糖尿病并发症之间的因果关系，因此以TIR 与糖尿病并发症的相关性作为临床研究终点进一步的前瞻性大样本队列研究是非常有必要的。

CGM 连续血糖监测系统目前已在临床上广泛应用，科技发展使血糖监测更精准、更高效，未来研究的重点仍是利用CGM 系统计算各项血糖波动的指标，它们可与其他长期血糖监测指标相互结合，共同为监测长期和短期血糖波动提供全方位且有力的数据支持，从而进一步优化血糖波动水平监测管理体系，为个体化治疗提供参考价值，助力改善糖尿病患者的长期预后。