贝那普利联合氢氯噻嗪治疗高血压疗效和安全性的Meta分析

阿合叶尔克·哈冷别克，汪嘉卉，欧欣，佟超，倪雪桐，杨兴华

1.首都医科大学公共卫生学院，北京 100069；2.临床流行病学北京市重点实验室，北京 100069

根据《中国心血管健康与疾病报告2020》［1］可知，我国≥18 岁居民高血压患病率为23.2%，估计高血压患者人数为2.45 亿。高血压不仅损害心、脑、肾等器官，还是冠心病、脑卒中等疾病的重要危险因素［2］。高血压及其并发症的治疗时间长，患者需要长期用药，这不仅降低患者的生命质量，还使家庭和社会背负沉重的经济负担。有研究［3］显示，2013 年，高血压直接经济负担占我国卫生总费用的6.61%。

研究［4］发现，在高血压患者中，40.7%的人正在服用处方抗高血压药物，31.7%的高血压患者使用两种或两种以上的药物治疗高血压。目前常用的降压药物可分为5 大类，即利尿剂类、β 受体阻滞剂类、钙通道阻滞剂类（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂类（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类（ARB）。Taddei［5］的研究表明良好的组合包括阻断肾素血管紧张素系统（RAS）的药物（ACEI、ARB、β 受体阻滞剂）和刺激该系统的药物（钙拮抗剂、利尿剂、血管扩张剂）。

贝那普利（又名苯那普利）是ACEI 类药物，作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使外周血管扩张，总外周阻力降低，血压下降。氢氯噻嗪作为利尿剂，主要用于治疗原发性高血压。贝那普利联合氢氯噻嗪用于高血压治疗多年，但目前尚缺乏疗效的相关系统评价。本研究主要对贝那普利联用氢氯噻嗪与单用贝那普利作比较，系统评价其治疗高血压的有效性及安全性，为该药在基层的使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究进行了PPSPERO 注册，注册号码是：CRD42023424071。检索PubMed、the Cochrane library、Sinomed、VIP 数据库、CNKI 和WanFang Data，检索时间从建库以来到2022 年4 月15 日，查找有关服用贝那普利联合氢氯噻嗪治疗高血压的随机对照试验（RCT）。中文检索主题词：并列检索“贝那普利、氢氯噻嗪”和“苯那普利、氢氯噻嗪”。英文检索式为（benazepril hydrochlorothiazide）AND（hypertension）。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）研究类型：随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：符合高血压诊断的患者（收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg），排除患有严重并发症的患者，如严重的心脏、肝、肺、肾等器官障碍的患者。（3）干预措施：试验组为贝那普利和氢氯噻嗪联合用药，对照组为单用贝那普利，除此外两组的基础治疗相同。（4）结局指标：药物有效率及不良反应发生率。有效率（%）=［（显效例数+有效例数）／疗效总例数×100%］。显效：舒张压（DBP）下降≥10 mm Hg 并降至正常或下降20 mm Hg 以上。有效：舒张压下降未达到10 mm Hg，但到正常或下降10～19 mm Hg 或收缩压下降30 mm Hg 及以上。无效：未达到上述标准。不良反应发生率：发生不良反应的患者/纳入试验的所有患者数。

1.2.2 排除标准（1）干预措施未联用贝那普利和氢氯噻嗪，或对照组使用贝那普利和氢氯噻嗪，或两组其余治疗措施不同，或自身前后对照时联合其他药物；（2）文献综述、系统综述、Meta 分析、病例对照研究、个案研究、病例系列研究、专家意见、临床指南、经济学评价、产品宣传等；（3）无法获取全文的文献；（4）未报道相关结局指标；（5）重复发表的文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由2 位评价员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，如遇分歧通过讨论或征求第三方意见解决。采用Cochrane 系统评价员手册5.0.1［6］中的偏倚风险评估工具针对RCT 的偏倚风险进行评估。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 和Stata16 软件进行Meta 分析。计数资料使用比值比（OR）或相对危险度（RR）表示，同时给出其95%CI。各研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析。P>0.1，I2<50%表明各研究间同质性较好，采用固定效应模型。若各研究结果间存在统计学异质性（P≤0.1，I2≥50%），先分析异质性来源，若各研究结果间的异质性并非临床异质性，则采用随机效应模型。根据年龄和疗程进行亚组分析，并对纳入文献进行敏感性分析。当纳入文献数量大于10篇时，绘制漏斗图并进行Egger's 检验，Egger's 检验P>0.5 表明不太可能存在偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献549 篇，经逐层筛选后，最终纳入13 项RCT［7-19］，均为中文文献，共1 443 例患者，其中试验组763 例，对照组680 例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入13 篇文献，纳入文献中研究对象平均年龄相近，均在50～70 岁之间。纳入的文献中，大多数文献的研究对象在100 人以内。13 项研究均报告了药物有效性相关的数据，关于不良反应发生情况仅有7 篇报告。结果见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究的方法学质量评价

13 项研究中的11 项研究均进行了基线可比性检验，差异无统计学意义，有一项虽描述了基线资料可比，但未作差异性检验，另外一项研究未描述基线资料可比。13 项研究中仅2 项提及具体随机方法，仅1 项提及医患双盲，但未描述盲法的过程，13 项均未描述如何进行分配隐藏。13 项研究的结局数据均完整，结果无选择性报告情况的出现，但对于其他偏倚情况却不清楚。结果见图2。

图2 文献质量评价

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 有效率共13 项RCT 报告了有效率［7-19］。纳入文献中报道的试验组有效率为78.22%～96.92%，对照组有效率为66.67%～95.24%。异质性检验χ2=17.49，P=0.13，I2=31%，有效率采用固定效应模型。逐一排除每项研究后，结果未发生大的变化，表明敏感性低，结果较为稳健。Meta 分析结果显示，试验组在有效率方面优于对照组［OR=3.44，95%CI（2.46，4.83），P<0.001］。由于试验组和对照组中研究对象的性别和年龄等未进行详尽描述，因此无法进行亚组分析来判断异质性的来源（结果见图3）。

2.4.2 不良反应发生率共7 项RCT 报告了不良反应的发生情况［7-13］。纳入文献中报道的试验组不良反应发生率为2.94%～16.83%，对照组不良反应发生率为3.33%～33.33%。试验组不良反应类型包括咳嗽、头痛、心悸、多尿；对照组不良反应类型包括咳嗽、低血钾、头痛等。异质性检验χ2=20.16，P=0.003，I2=70%，存在异质性。异质性来源可能是各研究患者群体平均年龄有差异以及不良反应的上报均为患者的主观感受，不能客观评定等。不良反应发生率采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示试验组与对照组差异无统计学意义［OR=0.43，95%CI（0.16，1.14），P=0.09］（Meta 分析结果见图4）。

图4 基于安全性进行的Meta分析

2.4.3 亚组分析（1）纳入文献按疗程4 周、疗程6周、疗程8 周来进行亚组分析。（2）根据平均年龄，按照年龄“<60 岁”和“≥60 岁”来进行亚组分析。亚组分析结果见表2。

表2 亚组分析结果

2.4.4 敏感性分析经逐一排除其中一项研究再重新合并统计量后，在有效性研究中前后异质性差异较小,敏感性低，结果稳定性好。在不良反应发生率中，去掉一项研究之后，异质性检验结果为（P=0.70，I2=0%），说明这项研究［13］可能导致了异质性,其他结果异质性无明显变化。导致异质性的原因可能有各组服用药物的剂量不同，患者年龄和病情轻重等不同。

2.4.5 有效率发表偏倚分析漏斗图中散点左右分布不对称，提示存在发表偏倚。Egger's 检验P=0.005，表明存在发表偏倚。漏斗图见图5。

图5 Meta分析有效性漏斗图

3 讨论

早在2007 年欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会指南［20］就强调，无论使用哪种药物，单种药物治疗只能降低有限数量的高血压患者的血压，而大多数患者需要至少联用两种药物才能实现血压控制。2009 年一项对40 多项研究进行的荟萃分析［21］表明，将任何两类抗高血压药物中的两种药物联合使用比增加一种药物的剂量更能有助于血压的降低。

在2021 由中国医师协会全科医师分会发表的《贝那普利氢氯噻嗪片基层临床应用全科专家共识》［22］中也强调了ACEI 联合利尿剂的降压作用及其在治疗高血压合并其他疾病中的作用。虽然贝那普利氢氯噻嗪已经广泛应用于基层的治疗中，但是缺乏相关RCT 研究的系统评价。本次Meta 分析的结果显示，服用贝那普利联合氢氯噻嗪的有效性明显优于对照组。这与回顾性分析［23］的结果一致，即联合治疗比起单药治疗，可以更快地降低血压或使血压恢复正常。作为ACE 抑制剂的贝那普利，和作为利尿剂的氢氯噻嗪降压机制互补性强，在协同降压的同时能互相抵消或减少不良反应。

此外，有研究［23-24］表明与单药治疗相比，联合治疗可显著降低心血管、冠状动脉和脑血管疾病的发生率，且不依赖于血压的控制。ACEI 联合噻嗪类利尿剂，除能降低血压之外，还可以降低房颤复发、心力衰竭的发生率［25］。Zhao 等［26］的研究表明高血压合并阵发性房颤的患者服用贝那普利氢氯噻嗪片后，减少了房性心律失常的出现,并改善了心率变异性。在2014 年美国脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南［27］中，也明确提出利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂的联合治疗作为脑卒中和短暂性脑缺血发作的二级预防是有效的。

本研究仍然存在一些局限性：（1）纳入的文献质量评价偏低，虽然提及随机分组，但对随机分组方法、分配隐藏和盲法未进行具体描述；（2）未找到相关英文文献，仅纳入中文文献，未查阅灰色文献；（3）研究结果存在异质性。今后的临床试验研究有必要针对这些方面进行改正，并且能报道不良反应相关内容。

综上所述，基于现有证据进行的Meta 分析表明，贝那普利联合氢氯噻嗪治疗高血压的有效率高于对照组，可以作为基层的降压药物，但在安全性方面，两组差异无统计学意义。受限于纳入研究的样本数量和质量，上述结论尚需今后开展更多大样本、高质量的RCT 加以验证。