眼底彩照检测糖尿病黄斑水肿的敏感度和特异度分析

熊勇群, 何宇深, 谢培雯, 郑 逸, 林建伟, 李远存, 张贵华

(1. 汕头大学·香港中文大学联合汕头国际眼科中心, 广东 汕头, 515041;2. 广东省佛山市第二人民医院 眼科中心, 广东 佛山, 528000)

糖尿病黄斑水肿(DME)是指糖尿病患者视网膜内外屏障破坏,导致渗出或液体在黄斑区视网膜积聚,从而引起黄斑区视网膜水肿增厚,视网膜感光功能受损的疾病,是糖尿病患者出现中度和重度视力损害的主要原因之一[1]。DME可在糖尿病视网膜病变(DR)病情并不十分严重时就出现,如果患者没有及时诊治,将导致永久、不可逆性的视力损害[2]。DR和DME筛查主要依赖于眼底彩照。筛查中判断糖尿病患者是否有DME,主要是根据患者的眼底彩照中黄斑区是否有出血和硬性渗出[3]。但在临床中发现,黄斑区有出血或者硬性渗出不一定出现视网膜的水肿增厚。反之,黄斑区视网膜水肿时,患者眼底彩照中黄斑区也不一定有出血或者硬性渗出。研究[4]表明, DR筛查中转诊到眼科诊所,经专业的眼底病专家评估后,实际需要接受治疗的DME仅占全部因DME转诊的20%左右。与传统二维光学相干断层扫描(OCT)相比,频域光学相干断层扫描(SD-OCT)能在几秒内对视网膜结构进行三维成像,依靠SD-OCT检查可以准确识别DME。因此, SD-OCT被广泛用作检测、监测DME[5]。本研究以SD-OCT为诊断DME的标准,评估在DR筛查中眼底彩照检测DME的敏感度和特异度,探讨在DR筛查中引入SD-OCT的必要性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年6月—2022年3月收治的1 438例DR患者的病历资料。纳入标准: ① 确诊1型或2型糖尿病者; ② 能配合完成电脑验光、裸眼视力、最佳矫正视力、眼底照相、SD-OCT(型号: Topcon 3D-OCT 2000)检查者; ③ 眼底彩照图片质量合格且被评级为患有DR者; ④ SD-OCT图像质量可以用于DME评级者。排除标准: ① 无法完成以下的任何1项检查者,包括电脑验光、裸眼视力、最佳矫正视力、眼底彩色照片、SD-OCT; ② 眼底彩照或SD-OCT图像质量评级为无法评级者; ③ 眼底彩照及SD-OCT图像怀疑合并其他引起视网膜增厚的疾病(湿性老年性黄斑变性、中心性浆液性视网膜脉络膜病变、脉络膜新生血管等)以及视盘水肿者; ④ 有视网膜激光治疗及玻璃体切除术史患者; ⑤ 近3个月进行内眼手术者。

1.2 阅片方法

由2名阅片师(均取得英国DR筛查阅片师资格证书)分别对眼底彩照、SD-OCT进行DME判别。进行眼底彩照阅片时,阅片师无法调取SD-OCT资料; 反之,进行SD-OCT阅片时,阅片师无法调取眼底彩照资料。当2位阅片师的阅片意见达成一致时,即为最终的结果; 当2位阅片师的阅片意见不一致时,将提交副高级或更高级别的眼底专家进行仲裁,仲裁结果为最终阅片结果。

1.3 评级标准

眼底彩照中DR评级采用英国DR分级标准[6], 将患者分为3组。背景期DR(R1组, 1 412眼): 指眼底出现以下任意病变特征,微血管瘤或出血点、视网膜出血、静脉环、硬性渗出、棉绒斑,且不伴有增殖前期和增殖期的病变特征; 增殖前期DR(R2组, 710眼): 指眼底出现以下任意病变特征,静脉串珠、多发墨迹样出血、视网膜内微血管异常等,且不伴有增殖期的病变特征; 增殖期DR(R3组, 204眼): 指眼底出现以下任意病变特征,视盘新生血管、视盘外新生血管、视网膜前或玻璃体出血、视网膜前增殖膜或牵引性视网膜脱离。

具备以下条件之一认为黄斑有水肿: ① 在黄斑中心凹1个视盘直径内出现硬性渗出; ② 黄斑区内聚集性地出现硬性渗出; ③ 在黄斑中心凹1个视盘直径内出现视网膜增厚的情况(如果有立体图像); ④ 在黄斑中心凹1个视盘直径内出现出血情况或者微血管瘤,且患者的最佳矫正视力≤ 0.5(如果没有立体图像)(见图1); 不具备以上条件的认为黄斑区不存在水肿。

A: 黄斑区可见出血; B: 黄斑区可见硬性渗出; C: 黄斑区可见出血和硬性渗出。图1 眼底彩照黄斑水肿示例图

SD-OCT中DME定义为[7]: 具备以下条件之一认为存在黄斑水肿。① 黄斑区视网膜厚度增厚: 黄斑中心(指以黄斑中心凹为圆心,直径1 mm同心圆) 平均厚度≥250 μm或黄斑旁中心(以黄斑中心凹为圆心,直径3 mm同心圆且除去黄斑中心区)平均厚度≥300 μm; ② SD-OCT扫描图像中可见囊样水肿、弥漫性水肿、视网膜下积液、内界膜轮廓异常等黄斑水肿的影像学特征(见图2); 不具备以上条件的认为黄斑区不存在水肿。为便于统计,把满足条件①的病例定义为黄斑增厚组,不满足条件① 的定义为黄斑厚度未超标准组。

A: 黄斑囊样水肿; B: 黄斑弥漫性水肿; C: 黄斑视网膜下液; D: 黄斑内界膜轮廓异常。图2 黄斑水肿特征示例图

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 DR患者一般资料

本研究纳入DR患者1 438例共2 326只眼。其中男591例,女847例; 年龄19～90岁,平均(57.7±11.0)岁。共976眼符合SD-OCT中DME的条件,其中787眼SD-OCT显示出现黄斑增厚, 93.5%的黄斑增厚组患眼出现至少1种黄斑水肿特征改变,包括289例(36.7%)弥漫性水肿、202只眼(25.7%)囊样水肿、244只眼(31.0%)内界膜的轮廓异常、69只眼(8.8%)视网膜下液。黄斑厚度未超标准组的1 539只眼中,有189只眼(12.3%)的OCT图像出现黄斑水肿的特征改变,包括111只眼(7.2%)内界膜的轮廓异常、64只眼(4.2%)囊样水肿、35只眼(2.3%)弥漫性水肿、1只眼(0.1%)视网膜下液。见表1。

表1 不同黄斑厚度的SD-OCT图象特征分布[n(%)]

2.2 DR患者SD-OCT图像特征分布情况

眼底彩照检测DME的敏感度为78.8%(95%CI: 76.1%～81.2%), 特异度为56.7%(95%CI: 54.0%～59.3%),AUC为0.677(95%CI: 0.659～0.696)。在R1组中,其敏感度、特异度和AUC分别为68.6%(95%CI: 64.2%～72.7%)、58.8%(95%CI: 69.4%～75.4%)、0.637(95%CI: 0.611～0.664); 在R2组中,其敏感度、特异度和AUC分别为86.3%(95%CI: 82.3%～89.4%)、52.0%(95%CI: 46.8%～57.2%)、0.691(95%CI: 0.660～0.723); 在R3组中,其敏感度、特异度和AUC分别为89.3%(95%CI: 83.8%～93.2%)、42.9%(95%CI: 28.0%～59.1%)、0.661(95%CI: 0.575～0.747)。见表2、图3。

图3 眼底彩照在不同DR等级时检测DME的ROC曲线图

3 讨 论

糖尿病患者如没有及时发现DME和接受治疗,可引起中重度的视力损害。研究[8]表明,主要预防视力损害措施为及时发现DME并进行抗血管内皮生长因子、激光等治疗。对糖尿病患者的DME筛查主要依赖于眼底彩照,且大多数DR筛查中心没有使用立体图像来判别DME。因此,阅片人员对于DME的评判主要依赖于是否见到眼底彩照中黄斑区有出血或者渗出。英国DR筛查标准中包括了DME和其他黄斑病变,因此本研究中排除了视网膜静脉阻塞、老年性黄斑变性等其他黄斑病变的病例。本研究结果显示,以SD-OCT作为诊断DME的金标准时,眼底彩照检测DME的敏感度、特异度、AUC分别为78.8%、56.7%、0.677。

目前其他国家或地区关于眼底彩照在DR筛查中检测DME的效能的研究结果差别较大,这可能与筛查的评判标准、样本来源等因素有关。研究[4]报道,眼底照相筛查黄斑水肿的假阳性率高达86%。另一研究[9]纳入1 767例患者,最终所有因DME进行转诊的患者中,经OCT检查确认后只有30.4%的患者真正需要进行DME的治疗。英国一项多中心研究[7]纳入3 540例患者,其判断DME的SD-OCT标准与中国基本相同,但研究中没有给出具体OCT型号,其结果显示眼底彩照筛查DME的敏感度、特异度为72.6%、66.8%。相关研究[10]发现,采用英国分期标准眼底彩照检测黄斑病变的敏感度和特异度分别为70.0%、69.6%, 但该研究中没有给出判别DME的具体标准。上述2项研究结果与本研究结果相似,但本研究结果的敏感度较上述2研究稍高,这可能与本研究增殖前期DR病例和增殖期DR病例比例较大有关。

目前,关于OCT诊断黄斑水肿的标准没有统一定论。一项比较OCT与立体照相或眼底镜检查诊断DME差异性的荟萃分析显示, OCT诊断黄斑水肿的标准有采用黄斑中心凹厚度,也有采用黄斑中心区平均厚度。有研究[11]与本研究一样,采用SD-OCT判别DME时不仅考虑了黄斑区视网膜的厚度,也将囊样水肿、视网膜下液等DME的病变特征作为DME的诊断标准。本研究中,当黄斑中心厚度≥250 μm或黄斑旁中心厚度≥300 μm时, 93.6%的病例有至少1种提示黄斑水肿的OCT图像特征性改变。而黄斑厚度未超标准组的1 539眼中也有189眼(12.3%)的OCT图像出现黄斑水肿的特征改变,可见单纯采用某一点位或某一区域的厚度评判有无黄斑水肿可能会导致一定程度上的漏诊,因此本研究对于DME的定义除了考虑厚度外,也纳入黄斑水肿在OCT上的病变特征。

本研究显示,眼底彩照在DR筛查中检测DME的特异度较低,特别是DR评级为R2、R3的患者,特异度更低,这表明误诊率高。DR评级为R2、R3的患者,无论有没有DME,都需要转诊到眼科进行进一步诊断和治疗,因此这部分患者的特异度较低。但评级为R1的患者,如果没有DME, 基于目前的DR管理指南,不需要转诊,只需要定期随访。因此单纯采用眼底彩照进行DME筛查时,存在较高的DME假阳性率,这种误诊将导致医疗资源浪费及患者经济和心理负担增加。当黄斑中心凹1个视盘内同时存在出血和硬性渗出物时,黄斑水肿的发生率高于单纯出血和单纯硬性渗出物的情况,而单纯有渗出物情况的黄斑水肿的发生率高于单纯出血,表明出现硬性渗出物可能提示黄斑水肿。研究[12]指出,黄斑中心凹附近的出血点及微动脉瘤病例不需要转诊。而本研究发现在增殖期DR中眼底彩照检测DME的特异度很低(42.9%),AUC为0.661。此外,本研究发现在DME病例中,SD-OCT图像出现较多的特征是内界膜轮廓异常和弥漫性水肿,与相关研究[13-14]结果一致。

综上所述,本研究发现眼底彩照在不同DR分期中检测DME的特异度均较低,在DR筛查中单一使用眼底彩照检测DME的误诊率较高,进而导致患者进行不必要的转诊。建议筛查中心应引入SD-OCT进行DME筛查,以提高DR筛查中DME的检测准确度。