小剂量来氟米特联合甲氨蝶呤治疗中重度类风湿关节炎的临床效果

李其战,杨小兰

作者单位： 353000 福建省南平市人民医院

类风湿关节炎以进行性滑膜炎性反应和关节骨质破坏且对称性为特征,危害人体健康结缔组织,是一种自身免疫性疾病,是以关节滑膜炎性病变为主要特征的慢性疾病,对患者生活影响较大,且目前尚无可彻底治愈方法[1]。激素是一种有效的药物,但长期口服可诱发骨质疏松、胃溃疡等并发症,可通过尽早诊断和对症处理控制症状,改善患者的生活质量。临床常选择药物治疗以控制症状[2]。甲氨蝶呤是最早期获得临床使用治疗本病的药物,于1988年被美国批准[3]。研究指出,来氟米特可抑制二氢乳清酸脱氢酶活性,从而影响疾病进展。本研究观察小剂量来氟米特联合甲氨蝶呤治疗中重度类风湿关节炎的临床效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年9月—2022年3月南平市人民医院收治的中重度类风湿关节炎患者90例,采用随机数字表法分为联合用药组(n=45)与甲氨蝶呤组(n=45)。联合用药组男18例,女27例;平均年龄29～61(43.37±4.11)岁。甲氨蝶呤组男19例,女26例;平均年龄28～62(42.68±3.75)岁。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),存在可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 选择标准 纳入标准[4]:符合1987年美国风湿病学会制定的类风湿关节炎分类标准;DAS28评分处于中、重疾病活动度;患者知情同意并签署知情同意书。排除标准:严重心肺肝肾等脏器疾病患者;恶性肿瘤患者;其他自身免疫性疾病患者;精神疾病患者;妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 甲氨蝶呤组患者给予甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂生产)治疗,起始口服量7.5 mg/周,根据患者的耐受性和治疗效果逐渐增加剂量,最大剂量≤15 mg/周。联合用药组在甲氨蝶呤组的基础上给予来氟米特片(福建汇天生物药业有限公司生产)治疗,起始口服量10 mg/d,并维持此剂量。2组均治疗12周。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者临床疗效,治疗前后红细胞沉降率、类风湿因子、炎性因子、症状表现、生活质量评分及药物不良反应。(1)以胶乳凝集试验检测红细胞沉降率、类风湿因子;(2)炎性因子包括C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6),使用免疫比浊法检测CRP,流式细胞法检测TNF-α,酶联免疫吸附法检测IL-6[5];(3)症状表现包括关节压痛及肿胀数量、晨僵持续时间、视觉模拟评分法(VAS)评分,VAS评分0～10分,分值越高疼痛程度越重[6];(4)生活质量评估包括活动能力、日常生活情况、健康感受、生活感受及家庭支持5个项目,并统计总分,分值越高生活质量越高。

1.5 疗效判定标准[7](1)显效:症状基本消失且骨关节活动正常;(2)有效:症状缓解,骨关节活动能力恢复;无效:(3)未达到上述标准。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合用药组患者总有效率为95.56%,高于甲氨蝶呤组的75.56%(χ2=7.283,P=0.007),见表1。

表1 甲氨蝶呤组与联合用药组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后红细胞沉降率、类风湿因子及炎性因子水平比较 治疗前,2组患者的红细胞沉降率与类风湿因子、CRP、TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者红细胞沉降率与类风湿因子、CRP、TNF-α、IL-6水平较治疗前下降,且与甲氨蝶呤组比较,联合用药组更低(P<0.01),见表2。

表2 甲氨蝶呤组与联合用药组患者治疗前后红细胞沉降率、类风湿因子及炎性因子水平比较

2.3 治疗前后的症状表现比较 治疗前,2组患者的关节压痛及肿胀数量、晨僵持续时间、VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者的关节压痛及肿胀数量、VAS评分较治疗前下降,而晨僵持续时间较治疗前更短,且与甲氨蝶呤组比较,联合用药组更低/更短(P<0．01),见表3。

表3 甲氨蝶呤组与联合用药组患者治疗前后症状表现比较

2.4 生活质量评分比较 治疗前,2组患者生活质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者生活质量评分较治疗前提升,且与甲氨蝶呤组比较,联合用药组更高(P<0．01),见表4。

表4 甲氨蝶呤组与联合用药组患者治疗前后生活质量评分比较分)

2.5 不良反应比较 联合用药组患者不良反应总发生率为11.11%,与甲氨蝶呤组的17.78%比较,差异无统计学意义(χ2=0.809,P=0.368),见表5。

表5 甲氨蝶呤组与联合用药组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

类风湿关节炎是一种病因不明的慢性自身免疫系统疾病,主要病变在周围关节,主要呈现对称性分布[8-9]。在各个年龄段均可发病,以30～50岁为主,成年人发病率约为0.3%,女性发病多于男性,男女患病率之比1∶(3～4),治疗不及时或不恰当,患者2年致残率可达50%,3年致残率高达70%[10-11]。发病机制尚不清楚,可能受环境、遗传、感染等多因素相互影响,出现滑膜组织异常增生、大量炎性细胞的浸润,具有致残性,起病半年内即可出现软骨与骨进行性破坏的结果[12]。该病发病机制复杂,滑膜组织增生、炎性反应、自身免疫这3种病理生理过程相互作用、相互关联,贯穿发病机制中,形成错综复杂网络[13]。20世纪初期才初步确认为免疫变态反应,自身免疫异常致慢性炎性反应,骨、软骨及关节囊损伤破坏,致关节功能障碍和畸形。在临床上尚无针对类风湿关节炎的特效疗法,关于其机理还在探索,因此,延缓病情进展、抑制免疫系统等成为治疗的重点。如在发病1年内未能获得相关的治疗,可出现不可逆的骨关节损害。治疗目标是诱导和维持疾病症状,预防及抑制疾病的高活动性,主要实施相关的激素治疗,预防及抑制疾病的高活动性,减少关节损伤及预防肢体残疾,避免药物的不良反应。

甲氨蝶呤是用于免疫系统相关疾病的治疗的药物,也是最早得到国际上认可的治疗类风湿关节炎有效的药物,经过口服后,可在体内转化为长效的甲氨蝶呤,其主要成分多聚谷氨酸盐可通过发挥有效可竞争性抑制二氢叶酸还原酶,从而阻碍机体中叶酸的形成,以减少在人体中的叶酸分泌量,而达到抗炎的效果。药理学分析,其更具有一定的免疫抑制和迅速的抗炎作用,促进机体中的细胞释放腺苷,从而抑制免疫,为活动期治疗较常用的药物[14]。由于疾病的进程可能对机体的DNA、RNA和蛋白质的合成产生影响,抑制甲基化反应,因此,长时间服用甲氨蝶呤可能导致体内累积的剂量较多而产生不良反应。近年来,在药物治疗上,除临床疗效的诸多要求外,还应注意用药后的不良反应和治疗的耐受。来氟米特是一种不良反应相对较少的免疫抑制剂,口服后药物吸收快,可明显抑制机体免疫系统,减少自身抗体的产生,还可抑制酪氨酸激酶的活性,阻断细胞内信号的传导过程。其主要药理作用为在肝脏和肠壁内转化为具有活性的AL771726,抑制二氢叶酸还原酶活性,阻碍体内嘧啶合成,最终减少T、B细胞的形成,降低体内免疫球蛋白水平;还可抑制T细胞蛋白酪氨酸激酶的活性,影响炎性因子的信号通路,降低体内炎性反应。以上两种药物作用于免疫过程的不同环节,在治疗中产生协调作用。本研究结果显示,联合用药组患者总有效率高于甲氨蝶呤组。治疗12周后,2组患者红细胞沉降率与类风湿因子、CRP、TNF-α、IL-6水平较治疗前下降,且联合用药组低于甲氨蝶呤组;2组患者关节压痛及肿胀数量、VAS评分较治疗前下降,而晨僵持续时间较治疗前更短,且联合用药组较甲氨蝶呤组更低/更短;2组患者的生活质量评分较治疗前提升,与甲氨蝶呤组相比,联合用药组更高。联合用药组患者不良反应总发生率低于甲氨蝶呤组。考虑到本研究中纳入的研究对象有限,可能存在一定的局限性,因此希望临床扩大研究样本范围,增加研究数量,以获得客观性更高的研究结果。

综上所述,小剂量来氟米特联合甲氨蝶呤治疗中重度类风湿关节炎可明显提高治疗效果,降低炎性因子水平,改善症状,提高患者生活质量,且不良反应少。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。