荟萃分析:肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂对Alport综合征患者疗效评估

曾梦遥 狄泓伶 梁 菊 刘志红

［作者单位］东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心(南京,210016)

Alport 综合征(AS)是一种罕见的遗传性肾脏疾病,由编码Ⅳ型胶原α3α4α5链的COL4A3、COL4A4和COL4A5基因发生致病变异所引起。AS的临床特征包括血尿和进行性肾功能减退,常伴有感音神经性听力损失和眼部异常。根据遗传方式,AS 可分为 X 连锁 Alport 综合征(XLAS)、常染色体显性 Alport 综合征(ADAS)和常染色体隐性 Alport 综合征(ARAS)[1]。尽管不同遗传方式的AS存在显著的临床异质性,但大多数AS患者会进展至终末期肾病(ESKD),造成沉重的疾病负担;因此,早期诊断和有效干预对AS患者尤为重要[2]。

随着基因检测技术的发展及普及,AS的诊断率有所提高,使更多的患者能在疾病早期被发现;然而,AS仍然缺乏根治或病因性治疗措施[3]。目前AS的治疗策略旨在通过药物治疗减缓疾病的进展,从而延迟ESKD的发生。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂,主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),是目前AS的首要推荐药物。近十年来,尤其是2020年以来,多项队列研究展现了RAAS阻断剂治疗延缓AS疾病进展的有利证据[4-7],但始终缺乏系统性综述及循证依据。此外,RAAS阻断剂对不同遗传方式、致病变异类型的AS患者及不同用药时机下的效果也未进行总结。近期发表在《Nephrology Dialysis Transplantation》上的一项系统综述与荟萃分析研究汇总了现有比较研究中的所有可用数据,首次系统而全面地评估了RAAS 阻断剂(主要是ACEI或ARB)治疗AS的长期效果[8]。本文主要介绍该项系统综述和荟萃分析的研究结果。

研究设计与方法

通过检索PubMed、Cochrane Library、Embase Ovid、Web of Science和中国知网(CNKI)文献数据库,以及世界卫生组织(WHO)、国际指南协作网(GIN)、英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)和苏格兰校际指南网络(SIGN)指南数据库,以检索词为“Alport syndrome”、“Alport综合征”收集在AS患者中评估RAAS阻断剂疗效的研究,检索时间截至2022-06-02。纳入标准:(1)诊断为AS的患者;(2)比较了RAAS阻断剂(包括ACEI、ARB或联合用药)与非RAAS阻断剂治疗的干预效果;(3)样本量≥20例患者;(4)研究结局包含了ESKD(包括开始肾脏替代治疗)或AS疾病进展相关指标,如蛋白尿和肾小球滤过率等。

研究对所纳入试验进行了偏倚风险评估,对于随机对照试验(RCT),使用 Cochrane 偏倚风险工具来评估其方法学质量,评估条目包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚及报告偏倚,总体偏倚风险分为低、中或高[9];对于非随机研究,采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评估,该量表从三个方面评估研究质量:队列的代表性、队列的可比性(设计或分析)和结果(评估和随访),总分<5分为高偏倚风险,5～7分为中偏倚风险,8～9分为低偏倚风险[10-11]。采用建议、评估、发展和评价分级(GRADE)标准来评定主要结果的证据质量(极低、低、中或高)[12-13]。

研究根据不同遗传方式及不同致病变异类型进行亚组分析,全面评估了不同类型的AS患者对RAAS阻断剂治疗反应的影响。此外,研究还根据患者初始用药时所处的疾病阶段进行了亚租分析,评估了不同用药时机下RAAS阻断剂对AS患者的疗效。

结果解读

共7项研究、1 182例AS患者被纳入最终的荟萃分析[4-7,14-16]。由于2020年Gross等[4]的研究包含了一项RCT和一项前瞻性队列研究,研究组将其视为两项试验并分别提取了相关数据,因而此项系统综述共纳入了一项RCT和7项队列研究,研究发表于2012—2022年,各项研究的基本信息见表1。

表1 八项纳入荟萃分析的研究特征

总体而言,所纳入研究主要在欧洲和亚洲进行,样本量20～283例,治疗(或随访)时间为1～28年。各项研究的研究对象有所不同,如2021年,Zhang等[6]的研究只纳入了ARAS患者,有2项研究只纳入了XLAS男性患者[5,7]。在治疗方面,有3项研究只使用了ACEI,但大多数队列研究未对ACEI和ARB用药进行区分。在疗效对比方面,有三种类型的对照组,包括安慰剂组、无干预组和非ACEI/ARB治疗组。共有6项研究报道了各组ESKD的发生风险,而其余两项研究则比较了不同组间的疾病进展情况。在研究质量评估方面,有1项RCT和1项队列研究被评估为低偏倚风险,其余6项队列研究为中度偏倚风险。偏倚主要来自于队列的可比性,仅1项队列研究报道了治疗组和对照组的基线特征[6]。

RAAS阻断剂对不同遗传方式AS患者的疗效在AS早期进行RAAS阻断剂治疗能显著延缓ESKD的发生(图1)。4项回顾性队列研究、共729例AS患者的荟萃分析结果显示,与未使用RAAS阻断剂治疗的患者相比,治疗组发生ESKD的风险降低约67%(HR=0.33,95%CI 0.24～0.45;I2=0%;中等质量证据)。不同遗传方式的AS结果相似,接受RAAS阻断剂治疗的XLAS男性患者发生ESKD的风险降低68%[5,7],ARAS患者发生ESKD的风险降低75%[6],XLAS女性及ADAS患者发生ESKD的风险降低60%[15],表明不同遗传方式的AS患者接受RAAS阻断剂治疗均可获益。

图1 RAAS阻断剂治疗Alport综合征有效性的荟萃分析

RAAS阻断剂对不同致病变异类型AS患者的疗效研究发现,RAAS阻断剂有利于延缓不同致病变异类型的AS患者ESKD的发生。两项包含394例AS患者的回顾性队列研究显示,无论是截短变异或是非截短变异,ACEI/ARB治疗均能显著降低XLAS男性患者进展至ESKD的风险(图2A)[5,7]。对于截短变异的患者,RAAS阻断剂治疗组发生ESKD风险下降78%,但存在显著的异质性(I2=70%;P=0.07);对于非截短变异的患者,治疗组发生ESKD风险下降68%(I2=0%)。对于携带错义变异的患者,治疗组发生ESKD风险下降71%(图2B)。然而,对于非错义突变患者,一项纳入39例ARAS患者的亚组分析显示,尽管ACEI/ARB 治疗能使ESKD的发生风险下降62%,但在统计学上不显著(P=0.21)[6]。

图2 RAAS阻断剂治疗对不同致病变异类型Alport综合征患者疗效的荟萃分析

不同用药时机下RAAS阻断剂对AS患者的治疗效果三项回顾性队列研究、共696例AS患者的荟萃分析结果表明,越早进行RAAS阻断剂治疗越能有效延缓ESKD的发生(图3)。与未接受RAAS阻断剂治疗的患者相比,在肾功能受损时开始治疗的患者进展至ESKD的风险未显著降低,而在显性蛋白尿时开始治疗的患者发生ESKD的风险降低82%(I2=39%,中等质量证据),在孤立性血尿或微量白蛋白时开始治疗的患者发生ESKD的风险降低97%(中等质量证据)。

图3 不同用药时机下RAAS阻断剂对Alport综合征患者治疗效果的荟萃分析

RAAS阻断剂可延缓AS的疾病进展一项RCT及一项前瞻性队列研究、共90例患者的荟萃分析表明,RAAS阻断剂治疗在短期内可延缓AS的疾病进展。在对受试者的基线进行调整后发现,相比于安慰剂或无干预组,ACEI治疗组在3～6年内将疾病进展的风险降低47%(I2=0%)[4,8]。

RAAS阻断剂治疗AS前景展望这项系统综述与荟萃分析纳入现有比较研究中的所有可用数据,以ESKD作为长期疗效的结局指标,首次全面系统地评估了RAAS阻断剂治疗对AS患者疾病进展的影响,为指导AS临床实践决策和《Alport综合征诊治专家共识(2023版)》提供了循证依据和数据支持[2]。研究结果表明,RAAS阻断剂能显著延缓任何遗传方式及性别的AS(包括XLAS男性、XLAS女性、ARAS和ADAS)进展至ESKD的风险。RAAS阻断剂治疗对延缓不同致病变异类型AS的疾病进展也均为有益,包括截短变异和非截短变异、错义变异和非错义变异。此外,RAAS阻断剂治疗根据不同用药时机显示出明显的获益梯度,尽早接受治疗对疾病进展具有“先发制人”的作用。这些积极结果表明,虽然目前尚无AS的根治或病因性治疗方法,但RAAS阻断剂可被视为AS的一种特异性及标准化治疗措施。

然而,由于AS是一种病程较长的罕见疾病,对其进行RAAS阻断剂治疗的长期疗效评估非常困难,尽管进行了全面的文献检索,所纳入的研究数量及病例数仍十分有限。因而在这项研究中,无法对大多数研究结果进行发表偏倚检验,在报告结果时需谨慎。其次,由于大多数观察性研究使用的是单因素COX比例风险模型,研究结果可能会受到潜在混杂因素的影响。再者,由于研究数量有限且缺乏有关受试者基线特征的信息,无法通过敏感度分析进一步分析异质性的来源。此外,由于大多数研究未对ACEI和ARB进行区分,因此无法进行按治疗药物分层的亚组分析,ACEI与ARB的疗效比较还需要进一步的研究。

小结:尽管缺乏RCT,近年来所开展的较大规模的RAAS阻断剂治疗AS的队列研究结果值得医学界关注和归纳总结。近期发表的这项系统综述和荟萃分析汇总了RCT与队列研究的数据,首次系统性分析了RAAS阻断剂治疗对AS患者疾病进展的影响,以及不同遗传方式、变异类型和用药时机的患者接受RAAS阻断剂治疗的获益情况。这些研究结果为RAAS阻断剂治疗对AS患者的肾脏保护作用提供了质量较高的有利证据,并为《Alport综合征诊治专家共识(2023版)》提供了循证依据和数据支持,对指导现行的AS临床实践决策意义重大。根据Faculty Opinions的专家评价,基于此研究结果,临床医生现可推荐将RAAS阻断剂作为AS的特异性治疗方法,而非单纯是高血压治疗措施。