ADC类药物治疗乳腺癌疗效与安全性的Meta分析Δ

徐吟雪，张蕾，乔熙雯，沈晓岚，沈倩，张学会 （南京医科大学附属江苏盛泽医院药学部，江苏 苏州 215228）

根据2020年全球癌症统计，乳腺癌在女性恶性肿瘤中占据首位，且死亡率位居女性恶性肿瘤第二位[1]。抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药，此类药物以单抗为载体，可将小分子细胞毒性药物靶向、高效地运输至目标肿瘤细胞内而发挥抗肿瘤的作用，目前主要用于治疗乳腺癌[2]，代表药物有恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）、德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）和戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）。《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南 v3.2022》推荐T-DM1和T-Dxd为人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性复发转移性乳腺癌患者的二线用药，且T-Dxd为首选方案[3]。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023）》中，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1为Ⅰ级推荐，T-Dxd为Ⅱ级推荐；对于紫杉类药物治疗失败的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）晚期患者，SG为Ⅱ级推荐[4]。有研究显示，在曲妥珠单抗治疗失败后，T-Dxd较T-DM1更能显著改善患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），疾病进展或死亡风险比（hazard ratio，HR）降低了72%[5]。ASCENT研究结果显示，在既往多线耐药的难治性TNBC患者中，与单药化疗（如卡培他滨、艾立布林等）相比，SG降低了患者59%的疾病进展风险以及52%的死亡风险[6—7]。虽然已有一些新的关于ADC类药物的临床研究数据公布，但其疗效和安全性尚不明确，因此有必要对ADC类药物治疗乳腺癌的疗效与安全性进行评价。为此，本研究采用Meta分析的方法评价了ADC类药物治疗乳腺癌的疗效和安全性，以期为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入文献类型为国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；语种限定为中文或英文。

1.1.2 研究对象

本研究纳入的患者均经组织病理学诊断为乳腺癌。

1.1.3 干预措施

试验组患者给予T-DM1、T-Dxd或SG；对照组患者给予化疗药物（如卡培他滨、吉西他滨、艾立布林等）或其他抗肿瘤药物（如曲妥珠单抗、多西他赛、拉帕替尼、紫杉醇等）。

1.1.4 结局指标

本研究的结局指标包括：（1）PFS；（2）总生存期（overall survival，OS）；（3）客观缓解率（objective response rate，ORR）；（4）临床获益率（clinical benefit rate，CBR）；（5）3/4级不良反应（adverse drug reactions，ADR）发生率。

1.1.5 排除标准

本研究的排除标准包括：（1）评论、个案报道、综述、系统性评价文献；（2）无法获取全文、数据不全的文献；（3）无法提取结局指标的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Llibrary、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普网，英文检索词为“breast neoplasm”“breast cancer”“sacituzumab govitecan”“SG”“trodelvy”“trastuzumab emtansine”“TDM1”“trastuzumab deruxtecan”“T-Dxd”；中文检索词为“乳腺肿瘤”“乳腺癌”“戈沙妥珠单抗”“恩美曲妥珠单抗”“德曲妥珠单抗”。采用主题词和自由词相结合的方式检索，检索时限均为建库起至2023年4月。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立按纳入与排除标准筛选文献，如遇分歧则通过讨论或由第三方解决。提取数据包括：第一作者及发表年份、样本量、干预措施、结局指标等。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册推荐的5.1.0偏倚风险评估工具进行质量评价，具体包括：随机分配方法、是否实施分配隐藏、对患者和研究者采用盲法、对结果测量者采用盲法、结果数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚来源。每个条目分为“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[8]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。PFS、OS以HR及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，ORR和CBR及3/4级ADR发生率以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性，若P＞0.1，I2＜50%，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析。若结果存在临床异质性，则进行亚组分析；若结果无临床异质性，则进行敏感性分析。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究基本信息

初检共检索到6 067篇文献，经阅读题目、摘要及全文后，最终纳入文献8篇[9—16]，共计5 577例患者，其中试验组2 988例，对照组2 589例。结果见图1、表1。

表1 纳入研究的基本信息

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的质量评价结果

8项研究均为RCT[9—16]；所有研究均为合理产生分配序列，均不清楚分配隐藏；4项研究对研究者和受试者均采用盲法[9—10，12，15]，6项研究在结局评估时使用盲法[9—10，12—13，15—16]；所有研究结局数据完整，均未选择性报告结果，均不清楚是否存在其他偏倚来源。结果见图2、图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 PFS

4项研究报道了PFS[9—12]，各研究间有统计学异质性（P＝0.05，I2＝61%），采用随机效应模型。结果显示，试验组患者的PFS显著长于对照组[HR＝0.76，95%CI（0.69，0.83），P＜0.000 01]，详见图4。

图4 PFS的Meta分析森林图

按HER2表达的不同进行亚组分析。结果显示，试验组HER2阳性患者[HR＝0.75，95%CI（0.69，0.82），P＜0.000 01]、HER2阴性患者的PFS[HR＝0.76，95%CI（0.63，0.91），P＝0.003]均显著长于对照组，详见表2。

表2 两组患者PFS和OS的亚组分析结果

2.3.2 OS

7项研究报道了OS[9—13，15—16]，各研究间有统计学异质性（P＝0.005，I2＝68%），采用随机效应模型。结果显示，试验组患者的OS显著长于对照组[HR＝0.87，95%CI（0.81，0.93），P＜0.000 1]，详见图5。

图5 OS的Meta分析森林图

按HER2表达的不同进行亚组分析。结果显示，试验组HER2阳性患者的OS[HR＝0.88，95%CI（0.83，0.94），P＜0.000 01]显著长于对照组；两组HER2阴性患者的OS[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.03），P＝0.09]比较，差异无统计学意义，详见表2。

2.3.3 ORR

3项研究报道了ORR[9—11]，各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用随机效应模型。结果显示，两组患者的ORR比较，差异无统计学意义[OR＝2.34，95%CI（0.59，9.33），P＝0.23]，详见图6。

图6 ORR的Meta分析森林图

2.3.4 CBR

4项研究报道了CBR[9—12]，各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝92%），采用随机效应模型。结果显示，试验组患者的CBR显著高于对照组[OR＝2.70，95%CI（1.15，6.33），P＝0.02]，详见图7。

图7 CBR的Meta分析森林图

2.3.5 3/4级ADR发生率

试验组患者的贫血、天冬氨酸转氨酶升高发生率均显著高于对照组（P＜0.05）；两组患者的中性粒细胞减少、白细胞减少、腹泻、呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表3。

表3 两组患者3/4级ADR发生率的Meta分析结果

2.4 敏感性分析

以PFS、OS、ORR为指标，逐一剔除各项研究后，所得结果异质性改变较明显，但结果无统计学意义上的改变，表明上述结果稳健。以CBR为指标，逐一剔除各项研究后，所得结果差异无统计学意义，表明CBR的Meta分析结果易因研究数量变化而改变，缺乏稳健性，结果需谨慎对待。

3 讨论

T-DM1是我国第一个获批的ADC类药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。T-Dxd是T-DM1后的新一代ADC类药物，具有毒性低、复发率低、疗效好、安全性可靠等特点[17]。SG是由SN-38（伊立替康的活性代谢产物）通过可水解连接头与滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）偶联形成的[18]，作为一种抗Trop-2的新型ADC类药物，SG为晚期TNBC患者带来了更多治疗选择。

EMILIA试验结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1能显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS和PFS，同时也得到了更好的ORR和中位缓解持续时间（duration of overall response，DOR）[19]。另有研究表明，T-Dxd用于HER2低表达转移性乳腺癌患者的中位DOR和中位PFS分别为10.4、11.1个月[20]。此外，一项Ⅰ/Ⅱ期试验（IMMU-132-01）也证实，SG用于晚期TNBC的疗效显著[21]。本研究结果显示，与对照组比较，试验组患者的PFS、OS显著延长，CBR显著升高，这表明ADC类药物在治疗乳腺癌方面效果显著，能显著延长患者生存时间和改善预后，提示当乳腺癌患者使用其他化疗药物疗效欠佳时，可以根据情况选择ADC类药物。

本研究中，两组患者的ORR比较，差异无统计学意义，表明ADC类药物在减小肿瘤体积方面无显著优势，提示ADC类药物可能更适用于辅助治疗原发肿瘤体积较小的患者[22]。有文献报道，HER2阳性患者可在TDM1和T-Dxd治疗中获益[12—13]，而HER2阴性患者使用SG获益更多[10]。本研究的亚组分析结果显示，试验组HER2阳性患者的PFS、OS均显著长于对照组；试验组HER2阴性患者的PFS显著长于对照组，但两组HER2阴性患者的OS比较，差异无统计学意义。由于纳入HER2阴性亚组的研究仅2篇，且这2篇文献都是SG的相关研究，因此，造成两组HER2阴性患者在OS指标上无显著性差异的原因可能是本研究纳入的SG相关研究和患者数量较少。

本研究结果还显示，试验组患者贫血发生率显著高于对照组。贫血的发生可能与ADC类药物所载药物相关，表现出与细胞毒化疗药物相似的骨髓抑制，从而造成血液系统不良反应[23]。T-DM1、T-Dxd和SG属于不同化学结构的ADC类药物，其载药量也不尽相同，因此其诱导产生的血液系统不良反应也有所区别，临床使用时应针对不同ADC类药物引起的血液系统不良反应选择不同的干预措施。此外，试验组患者天冬氨酸转氨酶升高发生率显著高于对照组，这与Zhang等[24]的研究结果一致。ADC类药物与严重的肝毒性密切相关，以TDM1为例，当其被肝脏分解代谢后，其中的微管蛋白抑制剂被释放到肝细胞中，从而破坏肝脏的微管网络，导致细胞有丝分裂和凋亡停止[25]。因此，使用ADC类药物时应注意潜在的肝毒性，密切监测患者的肝功能，如果患者肝功能出现异常，应尽快干预。敏感性分析结果显示，以PFS、OS、ORR为指标时，所得结果较稳健；以CBR为指标时，所得结果缺乏稳健性。

综上所述，ADC类药物用于乳腺癌的疗效显著，但会增加贫血和天冬氨酸转氨酶升高的发生风险。本研究的局限性为：（1）纳入的文献较少，无法进行发表偏倚分析；（2）纳入的部分研究缺少患者临床病理分期的相关信息；（3）纳入文献的异质性较大，可能与样本量较小、不同组间使用的对照药物不同有关。故本研究所得结论尚需大样本、高质量的RCT进一步验证。