CHA2DS2-VASc 评分联合生物标志物对非瓣膜性心房颤动并发脑卒中诊断价值的系统综述

孟 华，苏馨雅，陆雯雯，王兴甜，梁沛枫

（1.宁夏医科大学公共卫生与管理学院，宁夏 银川 750004；2.宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室，宁夏 银川 750004；3.宁夏回族自治区人民医院病案统计科，宁夏 银川 750002）

非瓣膜性心房颤动（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是缺血性卒中的独立危险因素，2010 年欧洲心脏病协会提出了CHA2DS2-VASc 评分，并在瑞典心房颤动队列研究中证实有评估卒中风险的效能，《中国脑卒中防治指导规范（2021 年版）》推荐NVAF 患者使用CHA2DS2-VASc 评分进行脑卒中风险评估并指导抗凝治疗。随着N 末端B 型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NTproBNP）、血清高敏心肌肌钙蛋白（high-sensitivity troponin T，hs-cTnT）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、转铁蛋白受体（transferrin receptor type 1，TfR1）、成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor，FGF-23）、C 反应蛋白（creactive protein，CRP）等生物标志物[1]被识别是心房颤动患者并发脑卒中的相关因素，最近发布的欧洲房颤管理指南建议可以考虑使用（多种）生物标志物来评估和完善血栓和出血风险分层[2]。虽然不少研究将CHA2DS2-VASc 评分与生物标志物结合进行研究以提高心房颤动对脑卒中的风险预测[3-5]，但有来自真实世界的研究证明CHA2DS2-VASc 评分联合生物标志物的临床有用性和净收益较低[6]。目前，CHA2DS2-VASc 评分是否应联合生物标志物以及联合一种还是多种生物标志物可改善NVAF 患者并发脑卒中的预测作用尚未清楚。本研究纳入我国人群NVAF 合并脑卒中的研究样本，收集基于CHA2DS2-VASc 评分联合生物标志物的相关文献进行系统综述，以期为非瓣膜性心房颤动患者预防脑卒中的发生提供有力依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象为我国NVAF 患者；②研究类型为队列研究或病例对照研究；③终点事件为脑卒中；④可获取基线资料；⑤组间具有可比性；⑥研究指标为CHA2DS2-VASc 评分联合生物标志物。

1.1.2 排除标准 ①研究对象为其他类型房颤患者；②观察终点为死亡；③会议专题、重复文献；④未涉及生物标志物；⑤信息不全面、无有效数据。

1.2 检索策略 全面检索CNKI、VIP、WanFangdata、CBM、PubMed、Cochrane Library、Embase 数据库，检索时限为收录起始年至2022 年4 月1 日。中文检索词有心房颤动、房颤、心房纤颤、脑卒中、中风、脑梗死、脑出血、脑血管病、CHA2DS2-VASC；英文检索词 有Atrial fibrillation、stroke、hemorrhage、ischemic、incidence、CHA2DS2-VASc。

1.3 资料信息提取 数据提取内容包括作者、发表年份、年龄、性别、各组人数、总人数、配对情况、调查地点、研究期限、研究设计类型、CHA2DS2-VASC 评分、相关生物标志物[ 脂蛋白相关性磷脂酶A2（Lp-PLA2）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、同型半胱氨酸（HCY）、D-二聚体（D-D）、心肌肌钙蛋白（cTnI）、N 末端B 型利钠肽前体（NT-proBNP）、左心房内径（LAD）、尿蛋白（UA）、肺动脉收缩压（ASP）、红细胞分布宽度（RDW）、估算的肾小球滤过率（eGFR）、单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇（MHR）、可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（sST2）、中性粒细胞百分比（NEUT%）、C-反应蛋白（CRP）、平均血小板体积（MPV）、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值（LDL-C/HDL-C）、肌钙蛋白（Troponin）、B 型利钠肽（BNP）、峰值早期充盈速度（E）、峰值早期充盈速度与组织多普勒二尖瓣环早期舒张速度比E/e']。

1.4 质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入文献进行质量评价[7]，评价内容包括研究人群选择（4 分）、组间可比性（2 分）及结果测量（3 分）3 个方面。

1.5 统计学方法 使用EndNote 20 进行文献管理，Excel 2016 进行数据整理，并对收集的资料采用定性的方法进行汇总。

2 结果

2.1 文献检索结果 按上述检索方法，初步检索总共获得413 篇相关文献，根据纳入及排除标准，合计纳入分析文献20 篇，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入20 篇文献，包括8 篇队列研究[8-15]和12 篇病例对照研究[16-27]。研究时间范围为2010 年12 月-2021 年3 月31 日。研究对象均为我国人群，研究样本量为9968 例，且年龄均大于40 岁。队列研究共纳入3150 例NVAF 患者，随访时间最长为3 年，其中779 例发生脑卒中，整体发生率为24.74%。病例对照研究共纳入6818 例NVAF 患者，其中病例组2150 例。纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 质量评价情况 NOS 量表质量评价结果显示，20篇文献评分结果6～8 分。研究人群的选择3 分12篇（占60.00%），4 分8 篇（占40.00%）；组间可比性0 分2 篇（占10.00%），1 分18 篇（占90.00%）；结果的测量1 分1 篇（占5.00%），2 分15 篇（占75.00%），3 分4 篇（占20.00%），见表2。

表2 纳入文献质量评价

2.4 系统综述汇总结果 筛选的合格文献分析的生物标志物共22 种，包括Lp-PLA2、Gal-3、NLR、HCY、D-D、cTnI、NT-proBNP、LAD、UA、PASP、RDW、eGFR、MHR、sST2、NEUT%、CRP、MPV、LDL-C/HDL-C、Troponin、BNP、E;、E/e'。与CHA2DS2-VASc 评分的灵敏度、特异度相比，评分联合生物标志物的结果目前不存在二者均提高的情况，即发现患者、鉴别排除非患者的能力，但存在真阳性率增大、真阴性率减小；真阳性率减小、真阴性率增大的情况，而第一种情况对应的联合生物标志物为Gal-3、MPV、D-D、LAD+RDW、MPV+D-D;第二种情况对应的联合生物标志物为eGFR、LDL-C/HDL-C、LAD+eGFR。另与单独CHA2DS2-VASc 评分的曲线下面积相比，CHA2DS2-VASc 评分联合Lp-PLA2、NLR、HCY、D-D、cTnI、NTproBNP、LAD、UA、PASP、eGFR、MHR、NEUT%、CRP、MPV、LDL-C/HDL-C 均有所提高，但也存在联合后AUC 降低的情况，如E、E/e'。由于评分联合的生物标志物种类多样，同种生物标志物对应的文献数量甚少，且样本大小和研究对象不同、得出的结果迥异等原因，故难以根据现有的结果数值大小进行生物标志物的优劣排序，见表3。

表3 纳入文献对NVAF 并发脑卒中的诊断价值

3 讨论

心房颤动是临床实践中最常见的心律失常，约占因心律失常而住院的1/3。预计2050 年，全世界被诊断为心房颤动的人数有6600 万人[2]。心房颤动可导致卒中发生率增加，研究表明[7]，房颤患者卒中发生率是没有房颤患者的5 倍。我国心房颤动患者脑卒中年发病率约为7%[9]。CHA2DS2-VASc 评分是欧洲心脏病学会推荐的房颤患者并发脑卒中的评估工具，但由于其源于欧洲人群，故国内学者尝试探索LAD、MPV、D-D、MHR、NT-proBNP 等多种指标联合CHA2DS2-VASc 评分以提高评分的预测效能。

本系统综述结果显示，CHA2DS2-VASc 评分对NVAF 并发脑卒中诊断的AUC 在0.410～0.864，但联合生物标志物对NVAF 并发脑卒中的诊断价值在不同研究中出现差异。LAD 是评价最多的指标。吴莎等[24]研究将LAD、CHA2DS2-VASc 评分、二者联合绘制ROC 曲线进行比较，结果显示联合方式的AUC 较单独CHA2DS2-VASc 评分增加0.033，三种方式的灵敏度、特异度无统计学差异，且相关的二者联合研究也支持此结论[10，17,23]。与之相反，张琦等[13]通过未接受抗凝治疗的大样本队列研究表明，LAD 对NVAF 患者发生脑卒中无统计学意义，以LAD 联合CHA2DS2-VASc 评分与CHA2DS2-VASc 评分绘制ROC 曲线进行比较的结果也无统计学差异。在以CHA2DS2-VASc 评分、LAD 为基础，联合MHR[22]或eGFR[21]或NLR、HCY、D-二聚体、cTnI、NT-proBNP[16]，结果均优于CHA2DS2-VASc 评分联合LAD，但在第2 种联合中灵敏度有所下降。在第3 种联合中，提出利用NLR、HCY、D-二聚体、cTnI、NT-proBNP、LAD建立新的预测模型，AUC 值较单独CHA2DS2-VASc评分高，敏感性显著升高，但特异度有所下降。黄海霞等[11]研究提出，相较于CHA2DS2-VASc 评分联合LAD，LAD 联合RDW 的具有更高的预测价值。

本文所纳入文献涉及的生物标志物多为独立研究，未见多项研究证实，故还需重复研究探索。另外，各研究更多为小样本回顾性研究，因果关系较弱，研究结果易受到差异性错分偏倚的影响；同时，研究对象是否接受抗凝治疗也存在差异，病例组或暴露组使用抗凝等相关治疗可能会掩盖真实的研究结果，但有些研究对此并未提及到。另外，一些生物标志物与其他因素存在显著相关性，并非是NVAF 发生脑卒中的独立影响因素，可能使得结果的可靠性受到质疑。

综上所述，相较单独CHA2DS2-VASc 评分，CHA2DS2-VASc 评分联合生物标志物对NVAF 患者并发脑卒中的诊断价值更高，但具体联合何种或多种生物标志物的效用可以实现最优化尚需进一步研究探索。