中西医结合治疗过敏性紫癜对细胞因子及免疫功能影响的Meta分析*

谢明峰，黄 婷，方乐瑶，樊晶晶，马聪园

（湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

过敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是儿童常见的以小血管炎症为主要病变的血管变态反应性疾病，临床主要表现为皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛、便血和肾炎等，但血小板不减少[1]。多数HSP的病程为自限性，但少数患儿反复发作。针对小儿反复发作性HSP，尽早采取药物治疗，控制病情发展，对于缓解患儿的症状、改善预后有重要作用。近年来许多中医药临床工作者对HSP进行了大量临床研究，中医药尤其是中西医结合治疗HSP临床疗效佳，且症状不易反复。免疫功能紊乱是HSP的发病机制核心[2]，大量炎性介质的参与及细胞因子的分泌失衡致使机体发生变态反应，引起免疫损伤。已有相关研究报道了中西医结合治疗对于HSP患者的临床疗效及炎症细胞因子的改善作用，但缺乏中西医结合治疗HSP的细胞因子及免疫功能的系统评价。因此，笔者将临床研究进行Meta分析以量化中西医结合治疗HSP的临床疗效以及对细胞因子及免疫功能的影响，为临床治疗该病提供证据支持。

1 材料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane图书馆，由于HSP的中医治疗研究以近5年为主，且随机对照试验质量高，因此检索2018年6月8日至2023年6月8日共5年数据，获取中西医结合治疗HSP的随机对照试验。中文检索词：过敏性紫癜、IgA血管炎；中医、中药；细胞因子、白介素、TNF-α；免疫功能、IgA、IgG、IgM等；英文检索词：“allergic purpura”“IgA vasculitis”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“cytokine”“interleukin”“TNF-α”等。按照上述每个数据库的要求，将以上检索词作为关键词组，根据不同数据库各自的特点，调整检索策略多次检索，并查阅所检索的文献，以避免遗漏。

1.2 文献纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究对象符合HSP诊断标准；（2）属于随机对照试验（RCT)的文献；（3）以中西结合为治疗方法的文献；（4）结局指标包括细胞因子或免疫功能指标。

1.2.2 排除标准（1）动物实验研究或组织细胞学实验研究；（2）研究中没有提及随机及无对照的临床研究；（3）观察组没有使用中药；（4）研究结果不包含有效率、细胞因子或免疫功能指标的文献；（5）重复发表的文献；（6）文献数据不完整或者存在明显漏洞者。

1.3 结局指标 （1）总有效率：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]中皮肤科疾病的疗效判定标准拟定本病的疗效判定标准。临床痊愈：皮肤紫癜消退，伴随症状消失或基本消失，实验室辅助检查正常；显效：皮肤紫癜显著减少，伴随症状基本消失或明显好转，相关实验室检查正常或接近正常；有效：皮肤紫癜有所减少，伴随症状好转，相关实验室指标有一定改善；无效：皮肤紫癜、伴随症状、相关实验室指标无好转，甚至加重。（2）血清细胞因子：白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（INF-γ）。（3）免疫功能指标：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白E（IgE）。（4）复发率。（5）不良反应发生率。

1.4 文献筛选 将检索到的文献进行全文下载，由2名研究者根据纳入标准和排除标准筛选文献、提取资料，并进行质量评价，如果遇到分歧则寻求第三方裁决。通过阅读文章题目和摘要来排除重复文献和不相关文献，再阅读全文以确定纳入文献。提取以下资料。（1）基本信息：题目、第一作者、发表年份等；（2）研究对象描述：样本量、观察组及对照组的干预措施、疗程、结局指标等。文献检索完毕后，按照纳入标准与排除标准，由2位研究员单独阅读全文，对文献进行筛查，如有歧义，则与第三方讨论解决。

1.5 文献质量评估 参考Cochrane系统推荐的RCT偏倚风险评估工具对全部纳入文献进行质量评价，分析以下6项内容：（1）是否采用随机化分配序列；（2）是否实施分配隐藏；（3）是否使用盲法；（4）结果数据是否完整；（5）是否报告所有研究结果；（6）是否有其他偏倚。各条目均以“不清楚”“低风险”“高风险”进行评价。

1.6 数据分析 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（MD）或标准化均差（SMD）表示，计数资料则采用相对危险度（OR）作为疗效分析统计量，两者均计算95%可信区间（CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。当P≥0.1、I2≤50%时，提示文献结果无异质性，采用固定效应模型；当P＜0.1、I2＞50%时，提示文献有异质性，则采用随机效应模型。对于无法进行数据合并的，则采用描述性分析。发表性偏倚分析通过绘制漏斗图进行。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果 共检索到文献2 658篇，通过阅读标题及摘要后排除重复文献1 787篇，初步纳入871项研究，通过阅读摘要后排除与本研究无关的文献683篇，初筛后纳入文献188篇，通过阅读全文，进一步判断文献质量，排除未使用中药、非RCT、未提供完整数据的文献132篇，最终纳入文献56篇[4-59]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 本研究共纳入临床研究56项，包括5184例患者，其中有43项研究[4，6，8，11-12，14-19，21-22，24-29，31-35，37-39，42-43，45-47，49-59]报告了总有效率，47项研究报告了免疫功能指标，其中40项研究[4-8，10-12，14-16，19-22，25-26，28-30，32-37，39-42，45-49，52-53，57-59]报告了IgA，30项研究[4-5，7-8，10-11，14-16，19-21，24-26，28-30，33，35，39-40，42，45-46，49，52-53，57-58]报告了IgG，24项研究[8，15-16，19-21，24-25，28-30，32-34，37，39-40，42，45-46，49，52-53，57]报告了IgM，6项研究[7，12，26，33-34，52]报告了IgE；24项研究报告了细胞因子，8项研究[8，18，24-25，29，38，44，49]报告了IL-4，15项研究[8-9，16，23-25，29，31，35，38，43，48，54，58]报告了IL-6，4项研究[31，50-51，54]报告了IL-8，3项研究[18，19，44]报告了IL-10，6项研究[16，18，24，31，44，51]报告了IL-12，3项研究[16，31，45]报告了IL-18，10项研究[7，9，21，29，33，45，48，50，54，58]报告了TNF-α，6项研究[8，18-19，35，38，44]报告了INF-γ；同时8项研究[7，25，27-29，45-46，59]报告了复发率，10项研究[4，11，13，17，19，27，37，40，46，56]报告了不良反应发生率；50项研究列出了详细方名及药物，其中1项研究[31]是分证论治。纳入文献的一般情况见表1。

表1 纳入文献的一般情况

2.3 纳入研究的质量评价结果纳入的56项研究中，有51项[2，4-17，19-28，30-36，38-39，41-47，49，50-55，58-59]研究提及随机分组，35项研究[4-7，10-14，16-17，19，21，25-36，38，42-43，47，50-51,53-55，58-59]详细说明了随机方法，其中32项研究[4-7，11-12，14，16，17，19，21，26-31，33-36，38，42-43，47，50，53-55，58-59]采用随机数字表法，1项研究[10]的分组方法为掷币法，1项研究[13]的分组方法为信封法，1项研究[25]的分组方法为计算机产生随机数字法，1 项研究[32]的分组方法为抽签法，均评为低风险；5项研究[18，37，40，48，57]为非随机分组法，其中有1项研究[18]的分组方法为根据入院先后顺序编号，有4项研究[37，40，48，57]的分组方法为根据治疗方式编号，评为高风险；其余16 项研究[8-9，15，20，22-24，39，41，44-46，49，51-52，56]未说明随机方法。56项研究均提供完整可对比性数据。对于参与者和研究人员是否实施盲法、结局评价者是否实施盲法，所有文献均未提及。有1项研究[50]观察组与对照组人数差距较大，有1项研究[31]观察组中药为中医辨证处方，不同证型的患者细胞因子水平可能差距较大，其他偏倚判定为高风险。纳入文献的质量评价见图2。

图2 偏倚风险比例总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 43项研究[4，6，8，11-12，14-19，21-22,24-29,31-35，37-39，42-43，45-47，49-59]报告了总有效率，共3 393例患者。异质性检验（P＜0.000 1，I2=53%）提示纳入研究存在异质性，分析异质性来源，逐一剔除每项研究后异质性无明显变化，研究统计学方法不一致，考虑存在统计学异质性，且I2接近50%，故选用随机效应模型。Meta分析结果显示观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.57，95%CI（2.56，4.98），P＜0.000 01]。（见图3）

图3 总有效率比较的森林图

根据不同治法[60]进行亚组分析，24项研究[4，6，14，17-19，21-22，28,32-34,37-39，43,46-47，49，51-54，56]共纳入2 325例患者，主要以清热解毒、凉血化斑为主要治法，结果显示，通过中医辨证，凉血化斑组总体有效率高于对照组[OR=2.84，95%CI（1.89，4.25），P＜0.000 01]；7项研究[16，27，31，35，42，45，55]以祛风清热、凉血安络为主要治法，共纳入593例患者，结果提示，两组有效率比较，差异无统计学意义[OR=2.85，95%CI（0.69，11.70），P=0.15]，不能说辨证为风热伤络证以祛风清热、凉血安络为主要治法的观察组总体有效率高于单纯西医治疗组；4项研究[8，11-12，57]以滋阴清热、凉血化瘀为主要治法，共纳入患者290例，结果显示两组比较，差异无统计学意义[OR=1.86，95%CI（0.25，13.71），P=0.54]，故同样不能说明辨证为阴虚火旺证型以滋阴清热、凉血化瘀为治法的观察组总体有效率高于对照组；4项研究[24-26，29]以健脾益气、和营摄血为主要治法，共纳入300例患者，结果显示，辨证为气不摄血的观察组，总体有效率高于单纯西医治疗对照组[OR=4.99，95%CI（2.30，10.81），P＜0.001]；4项研究[15,50,58-59]以清热利湿、化瘀通络为主要中医治法与单纯西医治疗的对照组相比，利湿通络组的总体有效率明显高于对照组[OR=7.03，95%CI（2.63，18.77），P＜0.000 1]。（见图4）

图4 不同治法有效率比较的森林图

2.4.2 免疫功能指标 47项研究报告了免疫球蛋白指标，免疫球蛋白指标异质性检验结果均提示存在异质性，进行敏感性分析，逐一剔除每项研究后异质性仍然较大，考虑不同研究对照措施使用西医治疗药物不同，存在临床异质性，而多数研究未提及具体常规西医治疗用药，无法进行亚组研究，各研究统计学方法不一致，存在统计学异质性，故均选用随机效应进行Meta分析。43项研究[4-8，10-12，14-16，19-22，25-26，28-30，32-37，39-42，45-49，52-53，57-59]报告了IgA，异质性检验结果（I2=98%，P＜0.000 01）提示存在异质性，选择采用随机效应模型。Meta分析结果显示，观察组IgA水平低于对照组[MD=-0.54，95%CI（-0.64，-0.44），P＜0.000 01]。（见图5）

图5 IgA 水平比较的森林图

30项研究[4，5，7-8，10-11，14-16，19-21，24-26，28-30，33，35，3-40，42，45-46，49，52-53，57-58]报告了IgG，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=98%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示观察组IgG水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD=0.14，95%CI（-0.11，0.39），P=0.28]。（见图6）

图6 IgG 水平比较的森林图

24项研究[8，15-16，19-21，24-25，28-30，32-34，37，39，40，42，45-46，49，52-53，57]报告了IgM，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示观察组IgM水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.39，95%CI（-0.57，-0.20），P＜0.000 1]。（见图7）

图7 IgM 水平比较的森林图

有6项研究[7，12，26，33-34，52]报告了IgE，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=97%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示观察组IgE水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-20.66，95%CI（-33.87，-7.45），P=0.002]。（见图8）

图8 IgE 水平比较的森林图

2.4.3 细胞因子 24项研究报告了细胞因子，进行敏感性分析，逐一剔除文献异质性无明显改变，考虑统计学方法不一致，存在统计学异质性，故选用随机效应进行Meta分析。8项研究[8，18，24-25，29，38，44，49]报告了IL-4，异质性检验（P＜0.000 01，I2=99%）提示纳入研究存在异质性，故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，观察组IL-4低于对照组，差异有统计学意义[MD=-8.50，95%CI（-13.03，-3.98），P=0.000 2]。（见图9）

图9 IL-4 水平比较的森林图

15项研究[8，9，16，23-25，29，31，35，38，43，48，54，58]报告了IL-6，异质性检验表明纳入研究存在异质性（P＜0.000 01，I2=100%），故选用随机效应模型。Meta分析结果显示观察组IL-6低于对照组，差异有统计学意义[MD=-18.6，95%CI（-30.97，-6.24），P=0.003]。（见图10）

图10 IL-6 水平比较的森林图

4项研究[31，50-51，54]报告了IL-8，异质性检验提示纳入研究存在异质性（P＜0.000 01，I2=98%），故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，观察组IL-8低于对照组，差异有统计学意义[MD=-15.53，95%CI（-26.85，-4.20），P=0.007]。（见图11）

图11 IL-8 水平比较的森林图

3项研究[18-19，44]报告了IL-10，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示观察组IL-10与对照组比较，差异无统计学意义[MD=-1.90，95%CI（-4.49，0.69），P=0.15]。（见图12）

图12 IL-10 水平比较的森林图

6项研究[16，18，24，31，44,51]报告了IL-12，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=97%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示观察组IL-12水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD=-6.30，95%CI（-14.79，2.18），P=0.15]。（见图13）

图13 IL-12 水平比较的森林图

3项研究[16，31，45]报告了IL-18，异质性检验表明纳入研究存在异质性（P＜0.000 01，I2=96%），故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，观察组IL-18低于对照组，差异有统计学意义[MD=-18.28，95%CI（-34.03，-2.53），P=0.02]。（见图14）

图14 IL-18 水平比较的森林图

10项研究[7，9，21，29，33，45，48，50，54，58]报告了TNF-α，异质性检验表明纳入研究存在异质性（P＜0.000 01，I2=99%），故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，观察组TNF-α低于对照组，差异有统计学意义[MD=-23.30，95%CI（-32.60，-14.01），P＜0.000 01]。（见图15）

图15 TNF-α 水平比较的森林图

6项研究[8，18-19，35，38，44]报告了INF-γ，异质性检验表明纳入研究存在异质性（P＜0.000 01，I2=98%），故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，观察组INF-γ与对照组比较，差异无统计学意义[MD=-0.11，95%CI（-1.71，1.49），P=0.89]。（见图16）

图16 INF-γ 水平比较的森林图

2.4.4 复发率 8项研究[7，25，27-29，45-46，59]报告了复发情况，各研究间不存在异质性（P=1，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果提示观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.25，95%CI（0.16，0.38），P＜0.000 01]。（见图17）

图17 复发率比较的森林图

2.4.5 不良反应发生率10项研究[4，11，13，17，19，27，37，40，46，56]报告了不良反应情况，各研究间异质性较小（P=0.4，I2=4%），故采用固定效应模型。Meta分析结果表明，观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.37，95%CI（0.22，0.62），P=0.000 2]。（见图18）

图18 不良反应发生率比较的森林图

2.4.6 发表偏倚分析 本研究对总有效率指标进行发表偏倚分析，结果显示，图形散点分布左右呈现不对称性，考虑可能存在发表偏倚。（见图19）

图19 发表偏倚分析倒漏斗图

3 讨论

HSP是儿童时期常见的血管炎性疾病，其发病与感染、药物反应、遗传等因素密切相关。目前临床关于过敏性紫癜发病机制的研究主要集中在免疫细胞、炎症因子、非编码RNA及微生物菌群等方面[61]。由于HSP疾病的特殊性，临床中常出现非典型病变，西医治疗非典型HSP常用免疫抑制剂、糖皮质激素、抗凝药物等，而这些药物都存在不同程度的不良反应[62]，针对皮肤型紫癜则尚无特效药。

HSP可归属于“血证”“肌衄”“紫癜风”等范畴。病因病机为外感风热之邪，或湿热内蕴，血热迫血妄行，外溢于肌肤，或内迫于胃肠，或流注关节，甚则及肾而发为本病。临床以风热伤络证及血热妄行证较为常见，血瘀是主要的病理产物，常用治法为疏风清热、凉血化瘀、解毒利湿。本研究纳入的RCT在西医治疗基础上，运用中西医结合治疗HSP时总以凉血活血为主要治法，同时辨血热、风热、湿热、阴虚、气虚，分别施以凉血化斑、疏风清热、解毒利湿、养阴清热、健脾益气等治法。其中疏风清热多加入金银花、连翘、蝉蜕，利湿加入茵陈、薏苡仁等药物，养阴清热选用六味地黄丸、知柏地黄丸，益气固表选用玉屏风散。本研究分析了中医辨证分型论治后的总有效率，结果显示凉血化斑、解毒利湿、健脾益气3种治法有效率高于单纯西医治疗，而疏风清热与养阴清热组无差异。

纳入RCT中使用较多的药物包括牡丹皮、紫草、生地黄、赤芍、丹参、鸡血藤、水牛角、茜草、白茅根、黄芪，主要为清热凉血类、活血化瘀类药物。其中牡丹皮最多，也体现了凉血活血为治疗HSP的基本大法。凉血可止血，活血能消除病理产物。紫癜病常由外感风热、湿热，热入血络，火热炽盛，迫血外溢，渗于皮肤，发为紫癜。内热经久不祛，郁于体内，煎灼津血，炼血为瘀，从而进一步耗气伤阴，损伤正气，故早期运用凉血药物可清热止血，加用活血药物使清热止血的同时不留瘀，从源头祛除血瘀之根。现代药理学研究证明清热凉血、活血化瘀类药物均有不同程度的抗炎、调节免疫功能等功效，从而起到治疗HSP的作用。研究[63]表明牡丹皮中的活性成分槲皮素具有显著抗炎、调节免疫的药理作用，可以通过抑制炎症介质的释放和降低炎症介质的活性来治疗HSP。

本次研究共纳入近5年来有关中西医结合治疗HSP的RCT共56篇。研究结果表明与单纯使用西医治疗的对照组比较，加用中医药治疗HSP可以有效提高总有效率，且观察组复发率、不良反应发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组IL-4、IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α水平均低于对照组，而两组IL-10、IL-12、INF-γ水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。免疫功能指标分析结果表明，观察组IgA、IgM、IgE与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组IgG水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究结果显示，与单纯西药相比，中西医结合治疗HSP在提高临床总体有效率、降低部分细胞因子水平、提高免疫功能、减少不良反应、降低复发率等方面更具优势。

综上研究结果表明，中西医结合治疗HSP临床疗效可观，且能更好地降低复发率，且对于部分细胞因子及免疫功能指标的影响具有统计学意义。中西医结合治疗可通过降低炎症因子水平、调节免疫功能对HSP起到治疗作用，早期应用中药治疗可以促进疾病向愈、避免疾病复发及减少不良反应。

然而，纳入评价的临床试验尚有以下不足之处：（1）纳入研究的方法学质量低，随机方法、随机化隐藏、盲法及试验中数据丢失等方面均未提及；（2）缺少不良反应记录；（3）纳入的研究疗程为7 d至3个月不等。鉴于本次研究所遇到的问题，希望未来可以有更多设计严谨、多中心、大样本、随机、对照临床试验来更准确地对中西医结合治疗HSP进行稳定评价。