静脉注射氨甲环酸对颅脑损伤患者颅内血肿及预后的影响

武 芬,武齐齐,苏 伟,李占飞,杨 帆

1.武汉市红十字会医院药剂科,武汉 430015; 2.华中科技大学同济医学院附属同济医院创伤外科,武汉 430030

世界范围内每年超过1 000万人因创伤性颅脑损伤(TBI)而死亡或住院[1],其中许多患者因为脑组织损伤导致了长期或永久的残疾,产生了巨大的社会和经济负担。因此,找到一种有效且广泛可行的颅脑损伤治疗方法能够挽救患者的生命,并大大减轻疾病对家庭和社会产生的不良影响。

氨甲环酸是一种抗纤溶药物,通过抑制纤维蛋白血凝块的酶促分解来减少出血[2]。一项临床试验表明[3]在创伤合并颅外大出血的患者中,受伤后3h内早期静脉注射氨甲环酸可将出血死亡人数减少1/3,延迟治疗会降低氨甲环酸的使用效益。氨甲环酸现已被列入创伤患者院前护理的指导方针。然而,颅脑损伤合并颅内出血患者被明确排除在指南之外[4]。颅内血肿的发生与凝血功能障碍相关,后者可导致出血量增加、致残率和病死率升高。纤维蛋白溶解而出现纤维蛋白降解产物的增加是TBI的凝血功能障碍的主要机制,约1/3的颅脑损伤患者在入院时有凝血异常的实验室证据[5]。这些患者有更高的颅内出血风险和更高的病死率。高水平的纤维蛋白原降解产物表明纤维蛋白溶解增加在颅脑损伤中很常见,是进行性颅内出血的一个强有力的独立预测因子[6]。因此,对颅脑损伤患者早期应用氨甲环酸可能会防止或减少颅内出血的扩大,从而降低脑疝和死亡等不良结局的发生率。本文前瞻性研究2021年8月—2022年5月华中科技大学同济医学院附属同济医院创伤外科收治急性TBI并发颅内血肿的患者,以探索早期使用氨甲环酸对TBI合并颅内出血患者的病死率、后遗症和血管闭塞事件等并发症发生率的影响。

资料与方法

1 一般资料

纳入标准:(1)年龄>18岁;(2)单纯TBI或以TBI为主要表现的多发伤;(3)急性创伤发生后3h内入院评估治疗;(4)入院时至少一侧瞳孔存在光反射且血压>90mmHg;(5)CT提示伴有任何类型的创伤性颅内血肿,包括硬膜下出血、蛛网膜下腔出血、硬膜外出血和脑挫伤出血等。排除标准:伤后3h内接受颅脑手术治疗;既往合并凝血功能异常相关疾病或院前接受影响凝血功能药物治疗。

通过随机数字表法将患者分为实验组和对照组,各37例。由于损伤的性质,部分颅脑损伤患者无法提供参与临床试验的知情同意,本研究至少取得每位患者本人或家属知晓签署知情同意书,并经华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准(TJ-IRB202303100)。

实验组伤后3h内予以静脉注射氨甲环酸(浙经金华康恩贝生物制药有限公司,国药准字H20031172),具体为1g氨甲环酸溶于100mL生理盐水缓慢静推10min,随后予以1g氨甲环酸溶于1 000mL生理盐水持续静滴8h;对照组处理措施更改为等量生理盐水按照相同时间和方式进行注射。其他颅脑损伤相关诊疗均按照相应指南进行统一的规范化处置。伤后48h再次行头部CT平扫,评估病灶变化情况,记录出血量、脑疝形成、颅骨骨折、脑组织受压情况等指标。颅内出血病灶体积均根据头部CT结果按照统一公式计算:出血量=Π/6×(血肿最大长径×最大宽径×层数)。考虑到氨甲环酸可能对术后继发性出血产生的影响,对这部分病人均按照实际出血量计算。手术适应证均由同一名具有高级职称的医师按照相关指南综合患者神志、瞳孔及临床症状判断。

2 观察指标

收集所有患者一般临床资料:性别、年龄、致伤原因、住院时间、临床转归及格拉斯哥昏迷评分(GCS)等创伤相关指标。主要评估指标是伤后30d内在院死亡。次要评估指标包括血肿体积的增加量、手术干预、癫痫发作、血管闭塞事件(心肌梗死、脑梗死、下肢深静脉血栓形成和肺栓塞等)及其他相关不良事件、伤后3个月遗留功能障碍、住院天数等。患者入院、出院时和出院后3个月分别进行下肢动静脉超声检查。此外,记录实验组患者接受氨甲环酸治疗后出现的相关并发症,包括恶心、呕吐、腹痛和深静脉血栓形成、癫痫等。其余治疗均按照相关指南进行,氨甲环酸或安慰剂仅作为颅脑损伤常规治疗的补充治疗。

3 统计学分析

结 果

本研究两组患者年龄、性别、致伤原因、GCS及GCS人群分布情况等一般资料未见显著组间差异(P均>0.05)。实验组平均住院天数、经ICU治疗率较对照组低(P<0.05),但两组患者平均ICU治疗天数未见明显差异(P>0.05)。实验组手术治疗率较对照组低(P<0.05)。两组患者住院期间病死率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

入院时两组患者平均颅内出血体积未见显著差异(P>0.05)。入院48h后头部CT示实验组颅内血肿体积明显减少,而对照组颅内血肿体积较前稍增多,两组患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。进一步统计两组患者血肿体积不同变化的具体人数发现,实验组出血量减少的比例(73.0%)较对照组(43.2%)高,对照组出血增加的比例(37.8%)较实验组(16.2%)高且两组患者比较差异有统计学意义(P均<0.05)。两组患者其他影像学表现,如颅骨骨折、脑疝发生率、血肿类型等,均未见明显统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者术后48h CT影像结果比较[n(%),M(P25,P75)]

实验组住院期间发生心肌梗死、脑卒中、深静脉血栓形成和肺栓塞等血管闭塞事件4例,肺部感染3例,脓毒症5例,消化道出血2例,有偶发性的癫痫发作1例。经规范化治疗后,实验组伤后3个月有仍有不同程度的肢体活动功能障碍3例,残留部分意识障碍1例,还有合并其他不适2例。而对照组中分别发生了血管闭塞事件5例,肺部感染3例,脓毒症3例,消化道出血0例及癫痫1例;伤后3个月对照组残留肢体活动功能障碍4例,意识障碍0例,其他不适1例。两组患者所有住院期间并发症发生率及伤后3个月后遗症发生率未见显著统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者后遗症及住院期间并发症发生情况比较[n(%)]

静脉注射氨甲环酸的应用可促进急性TBI颅内血肿体积的减小(RR=0.46,95%CI=0.34～0.53,P<0.05),降低患者的手术治疗率(RR=0.63,95%CI=0.41～0.86,P<0.05),并且可以缩短患者的住院天数(RR=0.52,95%CI=0.38～0.82,P<0.05)。但是应用氨甲环酸处理后,两组患者院内病死率、血管栓塞事件发生率及伤后3个月后遗症发生率等指标未见显著差异。见表4。

表4 两组患者临床结局比较

讨 论

TBI是世界范围内与创伤相关的死亡和残疾的主要原因之一。已有研究证明颅内出血的发生和出血量与颅脑损伤患者病死率和不良结局有关[7]。因此,与减少出血有关的干预措施可能会降低颅脑损伤合并颅内出血患者的病死率并改善其预后水平。

氨甲环酸是一种抗纤溶剂,通过与纤溶酶原赖氨酸结合部位的竞争性结合来抑制纤溶酶原的激活。多项随机临床试验结果显示静脉注射氨甲环酸可以显著降低创伤合并大出血患者的病死率[3]。然而,现有的相关文献中其研究对象多为所有创伤患者,单独探索氨甲环酸在创伤性颅脑损伤患者中效用的研究仍较少。根据已有文献结果分析,氨甲环酸在创伤患者中的优势似乎主要来自于防止大量失血[8]。然而,颅脑损伤后机体致病机制复杂,减少失血通常不是改善颅脑损伤患者预后唯一的主要因素,尤其是在合并其他部位损伤的颅脑损伤患者中。目前,氨甲环酸的应用与TBI预后的相关性尚不清楚[8-9]。

颅内出血对预后不利,而颅脑损伤本身与凝血障碍有关[10],这可能会进一步加重出血并增加病死率。因此,人们很容易认为抗纤溶药物将限制颅内出血,从而改善预后。然而,颅脑损伤后的凝血障碍与凝血、纤溶和高凝状态之间复杂的相互作用有关。高凝状态可促进脑血管内微血栓形成或全身弥漫性血管内凝血,重度颅脑损伤患者有相当大的风险发生深静脉血栓形成等血管闭塞事件[11]。因此,改变凝血和纤溶之间微妙平衡的药物不一定绝对有利,从理论上分析也可能会对预后产生不利影响。

目前,还没有相关指南或研究明确是否应该在颅脑损伤患者中使用氨甲环酸。2018年的一项报告称,氨甲环酸与减少出血增长有关,但它与病死率没有统计学意义的相关性[12]。此外,最近的一项临床试验也报告称氨甲环酸对整体颅脑损伤患者的总病死率没有统计上显著的影响,尽管作者在其中一个亚组中观察到了氨甲环酸的应用降低了与颅脑损伤相关的病死率[3]。然而,另外一项随机对照试验则表明早期应用氨甲环酸可以有效减少TBI患者的血肿体积及院内病死率[8]。本研究结果表明,早期静脉注射氨甲环酸能够有效减少TBI伴颅内血肿形成患者的血肿体积。实验组有27例(73.0%)患者在入院后48h头部CT平扫中表现出不同程度的血肿体积减少,而对照组只有16例(43.2%),组间比较差异有统计学意义。同时,氨甲环酸的使用能够缩短住院时间,降低颅脑损伤患者的开颅手术治疗率,ICU治疗率,这些结果可能均与早期静脉注射氨甲环酸能够显著缩小颅内血肿体积相关。然而,本实验并没有观察到氨甲环酸的使用对两组患者的病死率产生明显影响。其原因可能有以下几种:一是样本量不足,导致结果产生偏倚;二是重度颅脑损伤患者在治疗前已有广泛的颅内出血或其他不受氨甲环酸影响的潜在危及生命的颅内病变,全身一般情况极差,由全身其他脏器功能衰竭引起的死亡较多,氨甲环酸并不足以对改善患者预后产生关键性的作用,因此重度颅脑损伤患者可能会影响氨甲环酸使用后的整体病死率[3];三是氨甲环酸药物本身的不良反应对颅脑损伤患者产生一定的影响。有研究报道称氨甲环酸可能会诱导凝血系统向高凝状态转变,导致微血栓形成,脑部微循环和氧合功能受损。氨甲环酸的其他性质,如调节炎症反应可能在促进癫痫发作过程中发挥作用[13-14]。此外,快速给予氨甲环酸后的一过性低血压可能对颅脑损伤患者的预后不利[4]。在颅脑损伤的患者中,氨甲环酸的不良反应可能在患者中产生了一定的不良影响,抵消了其在减少血肿体积方面的优势。实验组和对照组患者住院期间血管闭塞事件、癫痫、肺部感染、脓毒症、消化道出血等并发症发生率及伤后3个月肢体功能障碍、意识障碍等后遗症发生率未见显著差异。

本研究存在一些设计上的局限性。关于氨甲环酸的给药时间,此前有多项研究表明在TBI患者中,受伤后3h内给予氨甲环酸可减少与头部损伤相关的死亡,且没有不良反应或并发症的证据[15-16]。为了控制试验相关变量,本研究选用了氨甲环酸的常用注射方法,即受伤后3h内1g氨甲环酸静注加伤后8h内1g氨甲环酸持续静滴。在病例纳入过程中,考虑到GCS为3且合并双侧瞳孔光发射消失的TBI患者可能合并有广泛的颅内出血和脑疝形成,全身状况极差,从氨甲环酸中获益的可能性很小,将此类患者纳入分析将使治疗效果偏向于无效。因此,笔者在病例筛选过程中排除了这些患者。在实验设计阶段,考虑到样本量等原因,笔者在同一人群队列中观察了静脉注射氨甲环酸对颅脑手术率和出血量变化的影响,导致数据分析过程中可能会产生一些选择性偏倚,但由于本实验对照组中接受颅脑手术的患者较多,因此本部分偏倚不会对实验结果的整体趋势产生影响。在参考本研究试验结果时,希望大家能同时考虑到这些偏倚可能带来的影响。

综上所述,对于创伤性颅脑损伤合并颅内出血的患者,早期规范化静脉注射氨甲环酸可有效减少血肿体积、降低颅脑手术治疗率、缩短住院时间等,同时不会增加患者后遗症及血栓闭塞事件等并发症发生率,是一种安全、有效、广泛可行的颅脑损伤治疗方法。

作者贡献声明：武芬、杨帆:资料搜集、论文撰写、论文修改及审校;武齐齐:资料收集、论文撰写、文献检索;苏伟:资料整理及统计学分析;李占飞、杨帆:研究指导、论文修改、经费支持