合并糖尿病的药物敏感性肺结核患者治疗强化期痰菌延迟阴转的影响因素分析

杨梁梓 王玉香 谭洁 郑俊峰 付亮 邓国防 张培泽

全球结核病患者中糖尿病(diabetes mellitus,DM)发病率为1.9%～5.0%,预计到2035年全球DM负担将增加,患者达到5.9亿例,阻碍终结结核病流行策略目标的实现[1-2]。与非DM对照组相比,DM患者罹患结核病的风险高出2～3倍[3-4]。相比普通肺结核(pulmonary tuberculosis,PTB)患者,合并DM患者更容易出现痰菌阴转延迟、不良治疗结局和疾病复发[5]。目前,国际上推荐肺结核合并糖尿病(PTB-DM)的治疗策略与普通PTB患者基本类似,均使用2H-R-Z-E/4H-R(H:异烟肼;R:利福平;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇)方案,对于在治疗2个月末强化期结束痰培养仍为阳性、肺部病灶广泛的患者可考虑延长疗程至9个月,强化期末痰菌是否阴转与疾病的严重程度、治疗疗程密切相关[6]。然而,目前关于PTB-DM的疗程制定仍缺乏高质量的循证学依据,延长疗程是否减少复发仍无明显依据,延长强化期是否能缩短疗程也无前瞻性临床队列研究数据。

2021年,由深圳市第三人民医院牵头开展的“药物敏感性肺结核合并糖尿病的优化抗结核方案的随机对照临床试验”(注册号:ChiCTR2100044663),针对药物敏感性肺结核合并糖尿病(DSPTB-DM)患者,开展关于疗程的随机对照研究,旨在探索DSPTB-DM的最佳疗程。笔者针对前期队列研究的初期数据进行分析,初步探讨DSPTB-DM患者在抗结核治疗2个月末的痰菌阴转情况及影响痰菌阴转的危险因素,以为后续临床试验的设计及临床治疗策略的制定提供参考。

对象和方法

1.研究对象:采用回顾性研究方法,选取2021年5月至2022年7月于深圳市第三人民医院治疗及“药物敏感性肺结核合并糖尿病的优化抗结核方案的随机对照临床试验”前瞻性队列中的DSPTB-DM患者作为研究对象,共70例,包括男性59例(84.3%),女性11例(15.7%);年龄中位数(四分位数)为55.0(47.3,63.8)岁。所有研究对象按照研究方案设定,均使用H-R-Z-E进行2个月强化期治疗,在强化治疗2个月时留取痰液行抗酸杆菌涂片镜检及分枝杆菌培养[全自动快速分枝杆菌培养仪(BD960),美国BD公司]。本研究经深圳市第三人民医院伦理委员会审核批准(2021-014-04)。

2.纳入标准:(1)符合世界卫生组织结核病诊断治疗指南定义[7]的经过药物敏感性试验证实的药物敏感PTB患者;(2)合并DM,DM诊断参照2020年美国糖尿病协会诊断标准[8];(3)年龄>18岁且有自主行为能力。

3.排除标准:(1)因严重心脑血管并发症、严重肝功能异常等而不能耐受2个月H-R-E-Z方案者;(2)意识障碍或合并结核性脑膜炎者;(3)呼吸衰竭需要呼吸机辅助通气者;(4)肾功能衰竭需要血液透析者;(5)其他情形导致治疗中断超过2周或更换其他治疗药物者。

4.研究方法:以治疗2个月末痰抗酸杆菌涂片及分枝杆菌培养是否阴转为结局,将研究对象分为阴转组及为未阴转组。收集研究对象临床资料,包括年龄、性别、体质量指数、营养筛查评分(NRS-2002)[9]、DM与PTB诊断先后顺序、治疗初始痰抗酸杆菌涂片镜检结果、胸部影像学检查结果(是否有空洞)、治疗初始外周血白细胞计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞百分比、淋巴细胞绝对值、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、辅助性T淋巴细胞、抑制性T淋巴细胞,以及治疗初始及2个月末空腹血糖及糖化血红蛋白等。分析阴转组及未阴转组上述资料的差异,探讨影响DSPTB-DM患者治疗强化期痰菌延迟阴转的危险因素。

5.统计学处理:使用R 4.1.0软件进行统计数据的分析。计数资料采用“百分率(%)”描述,组间差异的比较采用χ2检验或 Fisher 精确概率法。计量资料偏态分布,采用“中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]”描述,组间差异的比较采用Wilcoxon 符号秩检验。采用多因素logistic回归模型分析影响治疗结局的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.治疗结局:70例研究对象经2个月强化期治疗,痰菌未阴转20例(28.6%;未阴转组),阴转50例(71.4%;阴转组)。

2.单因素分析:抗结核治疗初始时,DM与PTB同时诊断者共19例,其中,转阴组有8例,占42.1%;阴转组中同时诊断者占16.0%,明显低于未转阴组(55.0%),差异有统计学意义。未阴转组肺部有空洞者占85.0%,明显高于转阴组(48.0%),差异有统计学意义。转阴组外周血中性粒细胞百分比明显低于未转阴组,差异有统计学意义。具体见表1。

表1 药物敏感性肺结核合并糖尿病患者治疗2个月末痰菌阴转影响因素的单因素分析

3.多因素分析:将DM与PTB诊断先后顺序、肺部空洞、中性粒细胞百分比等单因素分析差异有统计学意义的变量进行赋值(表2),纳入多因素logistic 回归模型。结果显示,DM与PTB同时诊断及肺部有空洞均是DSPTB-DM患者抗结核治疗2个月末痰菌延迟阴转的独立危险因素(表3)。

表2 多因素logistic回归分析变量赋值情况

表3 药物敏感性肺结核合并糖尿病患者治疗2个月末痰菌阴转影响因素的多因素logistic回归分析

讨 论

抗结核治疗2个月末痰菌是否阴转是结核病治疗疗效判断的关键节点。本研究通过分析已完成2个月抗结核治疗的DSPTB-DM患者数据,以治疗2个月末时痰菌是否阴转为结局,将研究对象分为转阴组及未转阴组,分析显示,治疗初始时DM与PTB同时诊断、肺部有空洞均是DSPTB-DM患者治疗强化期痰菌延迟阴转的独立危险因素。

研究表明,PTB往往因医疗条件差异、人们认知水平差异等原因存在不同程度的诊断延迟[10-11]。本研究发现,同时确诊为DSPTB-DM的患者,仅42.1%实现痰菌阴转,进一步多因素分析也发现同时确诊两种疾病是抗结核治疗2个月末痰菌未阴转的危险因素。导致这一现象的原因目前仍不清楚,推测可能与患者本身及医务人员对PTB合并DM的认知水平不足有关。患者虽然可能因呼吸道症状就诊,但通常被视为普通呼吸道感染进行处理,导致DM与PTB共病均延迟诊断,病情进展后才注意到PTB的可能。而对于有明确DM病史的患者,在就医过程中专科医生可能更早注意到PTB的可能而开展早期检查和诊断。这一发现提示,在DM逐渐高流行的情况下,有必要对DM和PTB开展尽早筛查。

本研究发现,DSPTB-DM患者初始肺部存在空洞与抗结核治疗2个月末痰菌延迟阴转相关。肺结核患者肺部空洞的存在往往是患者肺部损伤严重的表现,空洞的存在与痰菌延迟阴转、肺结核不良结局相关,这一点已在多项研究中得到证明[12-14]。相比未患DM的普通PTB患者,DM合并PTB患者肺部更容易出现渗出坏死和空洞形成[15],尤其在血糖控制不良时。这与DM患者的免疫功能紊乱、机体处于炎症激惹状态相关。这一点提示,对于肺部有空洞形成的患者,可能需要延长强化期或延长疗程来实现PTB的彻底治愈。

既往针对PTB-DM患者的研究表明,抗结核治疗2个月末痰菌延迟阴转可能与血糖控制状态相关。血糖控制不良是患者治疗2个月末痰菌阴转的独立危险因素[16]。但在本研究中未观察到两组间血糖控制水平的差异,推测可能的原因是本次研究对象均来自前瞻性队列,在治疗开始时即邀请内分泌科医师共同制定方案积极控制血糖,因此,在治疗2个月末时研究对象均获得相对良好的血糖控制;也可能因目前纳入样本量尚少,导致未能发现差异。

本研究单因素分析时发现抗结核治疗时外周血中性粒细胞百分比升高与DSPTB-DM患者痰菌延迟阴转相关,但进一步行多因素分析未发现统计学意义。目前研究表明,中性粒细胞在结核病的免疫中发挥重要作用[17],在结核分枝杆菌感染早期的固有免疫反应中,中性粒细胞通过吞噬作用和分泌破坏性颗粒等促进结核分枝杆菌的有效清除。在获得性免疫阶段,中性粒细胞通过与淋巴细胞的相互作用,诱导强烈的促炎反应。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值可能是影响PTB-DM患者预后的因素[18]。宿主免疫反应受损,治疗前外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值与活动性结核病有关。本研究结果仅提示中性粒细胞的数量及其比例可能在PTB-DM的发生发展中发挥作用。

本研究存在以下几点不足:(1)本研究仅纳入单中心的初期数据,样本量较小;(2)本研究仅使用空洞有无来评估肺部病变的严重程度,未能对肺部病变的范围做进一步分析,以评估病变范围与痰菌阴转的关系。

综上所述,本研究发现DM与PTB同时诊断、肺部有空洞是DSPTB-DM患者抗结核治疗强化期痰菌延迟阴转的影响因素,研究的发现可能对PTB-DM的规范治疗及疗效影响具有一定的参考价值,并可为后续临床试验的设计及临床治疗策略的制定提供参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献杨梁梓:酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、统计分析;王玉香、谭洁、郑俊峰和付亮:实施研究、采集数据;邓国防:酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导;张培泽:酝酿和设计实验、实施研究、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导