中药治疗老年性痴呆临床效果及安全性的Meta分析 *

钟 琴 徐义勇 付一鸣

（江西中医药大学护理学院，江西 南昌 330004）

老年性痴呆（Alzheimer’s Disease，AD）是以进行性认知功能障碍为临床特性的慢性中枢神经退行性疾病，是痴呆最常见的类别。随着全球老龄化的到来，AD患病率及病死率逐年上升，其病程跨度长、治疗费用高、病情不可逆，给患者家庭及社会带来巨大的负担［1］。目前，针对AD的治疗国内外已有多种药物，但均未取得良好效果，且不良作用日益显现，相较而言，中药治疗AD的优势逐渐被关注，并积累了丰富的临床经验［2］。近年来，中药治疗AD的研究不断增多，但目前关于其临床效果尚缺少大样本、科学客观的系统评价，其临床效果究竟如何，仍需进一步探讨。因此，本研究采用Meta分析法全面系统评估中药治疗AD患者的临床疗效及安全性，以期为临床选择治疗方案提供决策依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准（1）研究类型：中药治疗AD的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT），语言限中、英文。（2）研究对象：①经世界公认诊断标准确诊为AD 的患者；②患者家属知情并同意。（3）干预措施：干预组采用单独或加用与对照组相同的西药常规治疗方法，中药或中成药剂量和剂型不限；对照组仅用西药盐酸多奈哌齐片治疗。（4）结局指标：①认知功能：简易精神状态检查量表评分（Mini-mental state examination，MMSE）（主要结局指标）、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表评分（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section，ADAS-Cog）、蒙特利尔认知评估量表评分（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）；②临床总有效率；③自理能力：日常生活活动能力量表（Activities of Daily Living，ADL）评分；④不良反应发生率。

1.2排除标准（1）无法获得全文或重复发表的文献；（2）研究结果数据缺乏、模糊或无法获取的研究；（3）会议论文。

1.3检索策略检索中文数据库中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、中国维普全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）及英文数据库PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline complete，检索时间为自数据库建立至2021 年12 月。所有检索方法均严格遵循PICOS程式进行。

英文检索词：（Chinese medical OR Chinese herbal drags OR traditional Chinese medicine OR medicinal plant OR integration of traditional and western medicine OR TCM）AND（Alzheimer Disease OR Senile Dementia OR Presenile Dementia OR Alzheimer Syndrome OR AD）；中文检索词：（中医 OR 中药）AND（老年性痴呆 OR 阿尔茨海默病OR 老年痴呆病）。

1.4数据提取及质量评价由2 名研究员（均受过系统训练）背对背共同完成文献选择、数据提取及质量评价。研究员依照纳排标准对文献题目、摘要及全文进行独自筛选。根据文献内容制订标准化列表进行数据提取，包括：（1）文献基本信息，发表时间、样本量、干预措施、对照措施、干预时间；（2）患者信息，年龄；（3）结局指标数据，认知功能、自理能力的均数及标准差，总有效率、不良反应发生率的发生例数。最终2位研究员对资料进行认真复核，如遇分歧，则介入第3 位研究员进行讨论。运用Cochrane 协作网供给的偏倚评估工具评价文献质量，达成共识后获得最终文献质量评估结果。包括：（1）随机顺序产生；（2）随机方案分配隐藏；（3）研究对象及实施者盲法；（4）结果测评者盲法；（5）结局指标数据完整性；（6）选择性报告；（7）其他方面偏倚。

1.5统计学方法采用RevMan 5.4 软件进行数据分析。若各研究间无显著异质性（P＞0.1，I2＜50%），选择固定效应模型进行Meta分析，否则选择随机效应模型，并通过敏感性分析查找异质性来源，如无法判断异质性来源，则采用描述性分析。连续性变量（MMSE 评分、ADAS-cog 评分、MoCA评分、ADL评分）采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）及95%CI表示，二分类变量（总有效率、不良反应发生率）采用比值比（Odds Risk，OR）及95%CI表示。通过绘制漏斗图评估文献的发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果共检索出文献8451 篇，其中中文文献7509 篇，英文文献942 篇。采用NoteExpress 删除重复文献后获得5961 篇。依据纳排标准，剔除研究类型、研究对象、干预措施、结局指标不符，结局指标不明确，指标数据不完整等文献后，获得35 篇文献［3-37］纳入最终研究进行统计分析。

2.2纳入文献的基本特征纳入分析的35 篇研究样本量为15～100 例，共2875 例患者，其中试验组1445 例，对照组1430例。干预时间最短为2周，最长6个月。

2.3纳入文献的方法学质量评价纳入的35 项研究中，20 项研究［3，4，6-9，11，15，16，18-22，24，25，29-32］给出了随机分组 方 法，3 项 研 究［7，8，30］实 施 了 分 配 隐 藏，2 项 研究［7，8］实施了研究对象盲法；4项研究［3，7，8，28］实施了测量者盲法，35项研究结局指标数据均完整。

2.4Meta分析结果

2.4.1中药对AD患者认知功能的影响34 项研究以认知功能为结局指标。其中，33 项研究［3-24，26-36］采用MMSE 评定认知功能，共2661 例。异质性检验结果为P＜0.01，I2=95%，采用随机效应模型合并，结果显示：中药组认知功能的改善优于对照组，且差异有统计学意义［MD=2.88，95%CI（2.72，3.04），P＜0.01］。6 项研究［7，19，21，24，26，27］采 用ADAS-cog 评 定 认 知 功 能，共473 例。异质性检验结果为P＜0.01，I2=98%，采用随机效应模型合并，结果显示：中药组认知功能的改善优于对照组，且差异有统计学意义［MD=-8.17，95%CI（-16.04，-0.29），P=0.04］。5 项研究［7，8，14，20，30］采用MoCA 评定认知功能，共355 例。异质性检验结果为P＜0.01，I2=85%，采用随机效应模型合并，结果显示：中药组与对照组比较差异无统计学意义［MD=1.45，95%CI（-0.29，3.19），P=0.10］。

2.4.2中药对AD患者总有效率的影响34 项研究［3-7，9-37］以治疗总有效率为结局指标，共2792例。异质性检验结果为P=0.002，I2=46%，采用固定效应模型合并。结果显示：中药组患者总有效率优于对照组，且差异有统计学意义［OR=3.03，95%CI（2.47，3.71），P＜0.01］。

2.4.3中药对AD患者自理能力的影响14 项研究［7，11，15，19，21，22，24，26，28，32-36］采用ADL 评分评定自理能力，共1123 例。异质性检验结果为P＜0.01，I2=79%，采用随机效应模型合并。结果显示：中药组自理能力改善优于对照组，且差异有统计学意义［MD=-1.80，95%CI（-2.33，-1.28），P＜0.01］。

2.4.4中药对AD患者的不良反应11 项研究［4，5，7，11，21，22，25，30，32，33，36］中 有 安 全 性 评 估，共1011例。异质性检验结果为P=0.39，I2=6%，采用固定效应模型合并。结果显示：中药组不良反应发生率低于对照组，且差异有统计学意义［OR=0.41，95%CI（0.27，0.62），P＜0.01］。从现有研究表明，中药治疗AD 无明显毒副作用，一定程度上能降低不良反应发生率。

2.4.5文献发表偏倚本系统评价以总有效率作为结局指标的34篇文献观察发表偏倚，研究分布存在不均匀情况，提示纳入文献可能存在发表偏倚，但偏倚在允许范围之内。

3 讨论

中医学文献中尚无AD的病名记载，根据其临床症状，归为中医学“呆病”“痴呆”等范畴。《医宗金鉴》将其归类为“神病”领域，病位在脑，发病机制属本虚标实，又因脑为髓海，肾主骨生髓，故与肾联系最为密切。《灵枢·海论》有曰：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”。肾虚髓海不足，脑失充养，神机失能，从而导致健忘痴呆发生。目前，中医药治疗AD以益气补肾补血、开窍活血通络、平肝安神利水为整体原则［38］。

本研究纳入文献的中药方剂中大多包含石菖蒲、远志、川芎、丹参、茯苓、黄芪、甘草、枸杞子、何首乌、熟地黄、当归等，具有开窍安神、活血化瘀、利水渗湿、补肾健脾等临床功效，对AD 患者气血亏虚、脑髓失养的病机具有良好的正向作用。本研究Meta 分析结果显示，中药能有效改善AD 患者MMSE 评分及ADAScog 评分、提高治疗总有效率，提升ADL 评分，这提示中药在一定程度上可改善AD 患者认知功能，提高患者治疗效果，提升患者生活自理能力，对患者产生积极的影响，与王雨等、葛斐林等［39，40］研究结果一致，但在MMSE评分、ADAS-cog评分及ADL评分方面，存在较大异质性，经敏感性分析后，未发现主要异质性来源，可能与纳入研究患者病程、疾病严重度、中药剂量、剂型及服用频次等有关。本研究结果显示，中药能降低AD患者不良反应发生率，究其原因，西药毒副作用较大，且易产生依赖性，若长期服用可致患者出现头晕、恶心等不良反应，而中医则重视整体观念，注重改善患者机体状态，能平衡阴阳，不良作用较小，且具有简、便、验、廉等特点，适合患者较长时间服用。

本研究共纳入35 篇文献，纳入研究量多、病例数大，大样本系统评价为中药治疗AD 患者的临床实践提供可靠证据；且近3 年发表的研究占一半以上，中药治疗AD 的理论研究水平较高，有效避免了纳入研究设计自身中医理论不足的缺陷。但本研究存在纳入文献质量较低的问题，大多研究仅提及随机，但未说明具体随机方法，仅有少数研究实现了分配隐藏、研究对象及测评者盲法，这些因素均可能成为研究结果偏倚来源，且纳入研究在MMSE 评分、ADAS-cog 评分、MoCA 评分及ADL 评分方面，结果异质性较高，无法进行有效的敏感性分析，上述问题在一定程度上影响了临床疗效的可靠性。然而，就现有临床研究证据而言，中药治疗AD 具有一定的优势，但仍需高质量的临床试验加以验证。

综上所述，本研究采用循证医学方法，为中药治疗AD 的临床效果和安全性提供了全面、客观的定量分析依据，同时也为中医药治疗AD提供了新的启示。