PD-1 抑制剂联合呋喹替尼治疗mCRC 的疗效评价

欧阳考滨 熊海林（通讯作者）

（1.汕头大学医学院，广东 汕头 515041；2.惠州市中心人民医院肿瘤内科，广东 惠州 516000）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前世界范围内第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一[1]，大部分患者确诊时已是晚期或已发生了远处转移，5 年总生存率（overall survival，OS）不足20%[2]。目前，国内外权威指南均推荐多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）作为mCRC 三线及以上治疗的主要药物。本研究分析了35 例接受PD-1 抑制剂联合呋喹替尼治疗的MSS/MSI-L/pMMR 型mCRC 患者的临床资料，分析其疗效及预后，为mCRC 患者的三线及后线治疗策略提供一定的临床指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年1 月至2023 年1 月我院接受PD-1 抑制剂联合呋喹替尼治疗的MSS/MSIL 或pMMR 的mCRC 患者。共纳入35 例mCRC 患者，其中女21 例，男14 例。中位年龄57 岁（33～81岁）。26 例患者ECOG PS 评分为1 分，9 例为2 分。13 例原发肿瘤位于直肠，14 例位于左半结肠，8 例位于右半结肠。35 例患者中25 例合并肝转移，23 例合并肺转移，4 例合并腹膜转移，13 例合并非区域淋巴结转移，2 例合并肾脏转移，2 例合并肾上腺转移，1例合并胸膜转移，2 例合并卵巢转移。35 例患者中有31 例患者进行了基因检测，其中RAS/BRAF V600E野生型16 例，RAS 突变型14 例，BRAF V600E 突变2 例。

1.2 方法 患者每3 w 接受固定剂量的PD-1 抑制剂治疗，并联合呋喹替尼1 次/d，3～5 mg/次，连续口服14 d 或2 d，每3 w 或4 w 为一周期。为控制TRAEs，允许因治疗相关不良反应调整呋喹替尼的剂量，但PD-1 抑制剂的剂量不调整。

1.3 疗效评价 根据mRECIST 疗效评价标准进行，每6～9 w 使用影像学检查及肿瘤标志物评估患者的抗肿瘤疗效，主要分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），病情稳定（SD），病情进展（PD），ORR 是指达到CR 和PR 的患者比例，疾病控制率（DCR）是指达到CR、PR和SD 的患者比例。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件分析，采用Kaplan-Meier 法计算患者PFS 及OS，使用Cox 比例风险模型进行单因素和多因素，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 35 例接受靶免治疗患者中29 例疗效为SD，其余6 例疗效为PD，其中2 例PD 患者仅接受2 程靶免治疗后放弃继续治疗。DCR 达82.9%。

2.2 单因素分析 单因素COX 分析发现，原发肿瘤位于左半结肠或直肠（P=0.000）、无肺转移（P=0.005、无腹膜转移（P=0.015）及联合使用肠道菌群调节药物（P=0.003）与较长的PFS 相关，单因素分析未发现与OS 相关的因素。多因素分析未发现与预后相关的因素，见表1。

表1 35 例结直肠癌患者的单因素分析

3 讨论

尽管以氟尿嘧啶为基础的两药或三药联合化疗方案及靶向药物的应用已改善了mCRC 患者的预后，但大部分患者都会面临标准二线治疗后继续进展，三线及以上后线治疗方案成为延长患者生存的关键。与肺癌、胃癌、食管癌等患者不同的是，大部分mCRC患者在二线治疗失败后，其ECOG PS 评分仍在2 分以下，这部分治疗及生存意愿更加强烈，但由于既往曾接受多程联合化疗甚至靶向治疗，骨髓功能、各重要器官功能都受到一定程度的损害，部分患者家庭经济情况也不同程度的受创，因此，对于我国mCRC 患者，亟需更加有效、安全且经济的后线治疗方案。

血管内皮生长因子（VEGF）信号通路是促肿瘤新生血管生成的关键途径。目前，多靶点的抗血管生成药物已成为mCRC 患者三线治疗的主力军。呋喹替尼是一种口服的小分子激酶抑制剂，可强效、高选择性地作用于血管内皮生长因子（VEGFR）1、VEGFR 2及VEGFR 3，抑制肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤的生长。呋喹替尼通过抑制血管内皮生长因子，不仅可抑制肿瘤微环境中肿瘤血管的生成，使肿瘤血管正常化，还可促进肿瘤微环境中效应性免疫T 细胞的浸润，有助于逆转肿瘤的免疫抑制微环境，有望将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”[3]。本研究，共分析了35 例后线接受信迪利单抗或替雷利珠单抗联合呋喹替尼治疗的MSS/MSI-L//pMMR 型mCRC 患者，DCR 达82.9%，中位PFS 和OS 分别为5.1 个月及24.5 个月，尽管我们的研究中没有患者达到CR 或ORR，但大部分患者在后线治疗中仍获得了疾病的控制，其PFS 及OS 可媲美现有的前瞻性临床研究。

肠道菌群是一个与我们人体共生的复杂微生物区系，近年的研究发现肠道菌群广泛变异与恶性肿瘤的发生发展密切相关。越来越多的研究证实了肠道菌群可通过调节先天免疫、适应性免疫及肿瘤细胞的免疫原性改善免疫治疗的效应[4]。本研究中，单因素分析提示联合使用肠道菌群调节药物可延长患者的PFS。