细针穿刺活检联合BRAFV600E基因检测误诊为甲状腺乳头状癌一例

罗福星, 吴 帆

1 病例介绍

患者,女,29岁,因“发现右侧甲状腺结节1年余”于2022年1月3日至广州市红十字会医院就诊。患者于2021年12月在外院B超检查提示:(1)甲状腺右侧叶上极实性结节(大小约4 mm×4 mm),高度恶性风险,美国放射学会影像报告和数据系统(Thyroid Imaging Reporting and Data System,TI-RADS)评分6分,分类5类;(2)双侧颈部VI区淋巴结,考虑为反应性淋巴结;(3)甲状腺左侧叶及峡部未见明确占位性病变。于外院行右侧甲状腺细针穿刺活检(fine-needle aspiration,FNA),病理结果(见图1):甲状腺乳头状癌,TBS-VI类。至广州市红十字会医院就诊,入院时无多食、易怒,无吞咽、呼吸不畅,无疼痛、发热等不适症状。查体:颈部对称,气管居中。双侧甲状腺未触及明显肿物,质软,边界清楚,表面光滑,随吞咽活动,无压痛,无血管杂音,双侧颈部未触及淋巴结肿大。实验室检查:T31.66 nmol/L(参考范围1.30～3.10 nmol/L),T4110 nmol/L(参考范围66.00～181.00 nmol/L),TSH 1.97 mIU/L(参考范围0.27～4.20 mIU/L),A-TSHR 1.79 IU/L(参考范围0～1.58 IU/L),Anti-TG 166.90 kIU/L(参考范围0～115.00 kIU/L),Anti-TPO>600.00 kIU/L(参考范围0～34.00 kIU/L)。根据术前检查及穿刺病理结果诊断为右侧甲状腺乳头状癌,遂行右侧甲状腺全切除术+峡部切除+右侧喉返神经探查+右侧中央组淋巴结清扫术。术程顺利,术后无明显并发症。术后病理结果:结节性甲状腺肿伴慢性淋巴细胞性甲状腺炎。送检淋巴结16枚,呈反应性增生,未见肿瘤。免疫组化:TPO(滤泡上皮+)、CK19(滤泡上皮-)、Ki-67(<1%+)、P53(强弱不等+)。将术前穿刺活检涂片送往外院会诊,意见如下:右侧甲状腺结节细针穿刺涂片及细胞切片见少量滤泡上皮细胞增生,核稍增大拉长,排列较拥挤重叠,核膜不规则,需鉴别良性增生的滤泡结节与甲状腺癌,建议作免疫组化及分子检测协助诊断。免疫组化:TPO(-),CK(19+),CD56(大部分-),MC(部分+),Galectin-3(+)。BRAFV600E突变检测为阳性。术后病理结果(见图2)。右侧甲状腺结节细针穿刺结合形态,免疫组化及分子检测结果,考虑为具有甲状腺乳头状核特征的细胞病变,为良性病变。

图1 细针穿刺病理学检查所见 图2 术后病理学检查所见(HE×100)

2 讨论

2.1FNA作为进一步确定甲状腺结节良恶性的诊断方法,诊断灵敏度达65%～99%,特异度达72%～100%[1]。本病例术前行FNA病理结果为甲状腺乳头状癌,TBS-VI类。术前超声TI-RADS分类为5类,恶性概率高达85%～100%[2]。术前超声、FNA以及术后回顾性基因检测均考虑甲状腺乳头状癌,但术后病理证实为良性病变。这种情况较为少见。Chen等[3]通过对4 600例患者的FNA联合BRAFV600E检测的结果分析得出,两者联合诊断甲状腺乳头状癌的灵敏度为96.62%,特异度为80.03%。笔者基于术后病理结果为诊断金标准,查阅相关文献后试述本病例FNA联合BRAFV600E基因检测结果为假阳性的原因。

2.2FNA联合BRAFV600E基因检测结果与术后病理不一致的原因如下:(1)甲状腺结节太小。方达等[4]研究发现,甲状腺结节最大径<5 mm时,超声引导下FNA特异度仅为33.3%。Dong等[5]在1 745个甲状腺结节中分析结节大小与超声特征对FNA诊断能力的影响,认为最大径≤5 mm、边缘模糊的结节更容易出现FNA的假阳性诊断结果,可能是因结节较小,FNA过程中已将全部恶性细胞取出导致手术病理标本中无恶性细胞残留,或手术病理标本难以切片至病灶位置进行观察。本例病理甲状腺结节最大径仅4 mm(<5 mm),不排除上述可能。(2)病变为良性病变,由于判读错误导致假阳性。Zhu等[6]研究认为,甲状腺FNA判读错误(假阳性)可能是因为某些良性病变的组织细胞学病理具有恶性肿瘤的特征,如呈腺瘤样增生、甲状腺炎和囊性病变。有研究发现,囊壁细胞可能出现染色质淡染和核沟,部分滤泡上皮细胞出现核内包涵体、核拥挤和核分裂等提示恶性的核特征,而桥本甲状腺炎可能出现核增大、染色质淡染,甚至出现核膜不规则、核沟及核内包涵体等[1,7-9]。腺瘤样增生结节可出现核沟、染色质淡染、细胞核拥挤重叠等特征,部分甲状腺良性结节可能出现乳头状增生,与乳头状癌的表现类似,从而导致细胞学判读错误[8-11]。本例患者为桥本甲状腺炎,病理表现为核稍增大拉长,排列较拥挤重叠,核膜不规则,易误诊为甲状腺乳头状癌。

2.3BRAFV600E基因突变被认为是甲状腺乳头状癌的特异性分子标志物,且有较高的阳性预测价值(特异度达95.5%～100%)[12-13],但在某些病理学检查证实为良性的结节中也可检测到BRAFV600E基因突变阳性。Zhang等[13]的研究发现,在36个BRAFV600E基因突变阳性的甲状腺结节样本中,经病理证实恶性结节31个,良性结节5个。因此,在良性病变的甲状腺结节中亦可出现BRAFV600E基因突变阳性。

2.4FNA联合BRAFV600E基因检测判读甲状腺结节良恶性的方式应用越来越广泛。《甲状腺癌诊疗指南(2022年版)》[2]中指出,经FNA仍不能确定良恶性的甲状腺结节,可对穿刺标本进行分子标志物检测。检测术前穿刺标本的BRAFV600E突变情况,有助于甲状腺乳头状癌的诊断和临床预后预测。本病例中,FNA与BRAFV600E突变检测均指向甲状腺乳头状癌,术后病理却证实为良性病变。故笔者认为FNA与BRAFV600E基因检测的联合运用虽有助于甲状腺结节的良恶性判断,但并不是绝对的,仍然存在一定的假阳性率,特别是对于甲状腺结节最大径<5 mm且合并有桥本甲状腺炎等其他甲状腺良性病变的患者。