滋阴泻火方联合醋酸亮丙瑞林微球治疗对性早熟女童性激素水平、第二性征的影响

王玲玲，吕慧慧

新昌县人民医院儿科，浙江 绍兴 312500

性早熟属于小儿内分泌系统常见病，性早熟女童常表现为第二性征过早出现，体格过早发育等[1]。如不及时进行干预，部分患儿骨龄增长速度将会超过身高增长速度，使得机体骨骺过早闭合，从而影响患儿的最终身高。同时，由于性早熟女童会过早进入性发育期，极易给患儿生活、学习等各个方面带来不利影响。醋酸亮丙瑞林微球作为促性腺激素释放激素拟似物（GnRHa），是国际上治疗性早熟的常用药物[2]。但有研究认为GnRHa 类药物不仅具有抑制生长激素的作用，还存在用药价格昂贵、用药时间较长等问题[3]。而中医药对于性早熟的治疗虽已有明确疗效，但仍需进一步的研究以论证其在治疗性早熟女童中的疗效与安全性[4]。本研究观察滋阴泻火方与醋酸亮丙瑞林微球联合治疗性早熟女童的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《性早熟诊疗指南（试行）》[5]中有关性早熟的诊断标准。

1.2 辨证标准根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]、《中医儿科学》[7]及《中医内科学》[8]拟定阴虚火旺型证候辨证标准。主症：第二性征提前出现，五心烦热，潮热盗汗。兼症：颧红，大便干结，烦躁易怒，舌红少苔。

1.3 纳入标准符合上述诊断及辨证标准；符GnRHa 应用指征；年龄4～6 岁，女性；首次发病，既往无性激素类药物、GnRH 类药物、中药治疗史。

1.4 排除标准由中枢神经系统器质性病变、先天性甲状腺功能减退而导致的中枢性性早熟者；假性性早熟；患有严重内科疾病；对醋酸亮丙瑞林微球、滋阴泻火方成分过敏。

1.5 一般资料选取2020 年1 月—2022 年9 月新昌县人民医院儿科收治的104 例性早熟女童，按随机数字表法分为观察组及对照组各52 例。对照组平均年龄（5.04±0.84）岁；平均病程（6.86±1.73）个月。观察组平均年龄（4.98±0.85）岁；平均病程（6.52±1.84）个月。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经新昌县人民医院医学伦理委员会批准通过（2023-K-026-01）。所有患儿及家属均自愿参与并签署知情同意书。

2 治疗方法

2.1 对照组肌内注射醋酸亮丙瑞林微球（日本武田药品工业株式会社，国药准字H20080633，规格：3.75 mg），4 周1 次，初始剂量为80～100 μg/kg，根据患儿个人状况调整剂量，最大剂量需≤3.75 mg。

2.2 观察组在对照组基础上采用滋阴泻火方加减治疗。处方：北柴胡、玄参各6 g，炙龟甲（先煎30 min）、郁金、焦栀子、延胡索、知母、黄柏、茯苓、紫草各10 g，夏枯草20 g。根据患者第二性征状况、排便情况及脉象舌苔等加减大黄、龙胆草、莪术、茜草等，每天1 剂，煎100 mL 药汁，早、晚各温服50 mL。

2 组均连续治疗6 个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①比较2 组临床疗效。②性激素水平与实验室指标。于治疗前后采集2 组清晨空腹肘静脉血6 mL，离心处理后，取上清液，采用放射免疫法检测血清黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、胰岛素生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）、Ⅰ型原胶原N-端前肽（P1NP）水平；采用电化学发光免疫分析法检测血清N 端骨钙素（N-MID）水平。③第二性征。于治疗前后采用超声诊断仪（GE vivid E9，探头频率1-5MHz）测量2 组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径。子宫容积＝3.14/6×长×宽×厚＝0.52×长×宽×厚，卵巢容积＝3.14/6×长×宽＝0.52×长×宽。④不良反应。观察2 组治疗期间不良反应情况，包括恶心呕吐、食欲减退等。

3.2 统计学方法应用SPSS20.0 统计学软件进行分析。计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参照《性早熟诊疗指南（实行）》[5]拟定疗效标准。显效：第二性征基本消失，乳房触痛、发力、食欲降低等症状全部消失，无乳房肿块，性激素水平检测显示正常；有效：症状与第二性征表现有所缓解，乳房肿块变小，性激素水平下降但未恢复至正常水平；无效：临床症状、第二性征表现、乳房肿块无明显改变，甚至加重，性激素水平无显著变化。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。观察组临床总有效率为96.15%，对照组为80.77%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较 例（%）

4.3 2 组治疗前后性激素水平比较见表2。治疗前，2 组性激素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组LH、E2、FSH 水平均较治疗前下降（P＜0.05），观察组LH、E2、FSH 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后性激素水平比较（）

表2 2 组治疗前后性激素水平比较（）

注：①本组治疗前比较，P＜0.05

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4.4 2 组治疗前后第二性征情况比较见表3。治疗前，2 组第二性征情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径均较治疗前下降（P＜0.05），观察组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径均低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后第二性征情况比较（）

表3 2 组治疗前后第二性征情况比较（）

注：①本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.5 2 组治疗前后实验室指标比较见表4。治疗前，2 组血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均较治疗前下降（P＜0.05），观察组N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后实验室指标比较（）

表4 2 组治疗前后实验室指标比较（）

注：①本组治疗前比较，P＜0.05

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4.6 2 组不良反应发生率比较观察组不良反应发生率为11.54%，其中恶心呕吐2 例、食欲减退2 例、皮疹1 例、轻度肝功能异常1 例；对照组不良反应发生率为9.62%，其中恶心呕吐3 例、食欲减退1 例、皮疹1 例。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.081，P=0.775）。

5 讨论

儿童性早熟主要为中枢性性早熟，是指机体的下丘脑-垂体-性腺轴功能提前激发，导致患儿下丘脑提前分泌并释放性激素从而出现性早熟现象。临床研究表明，中枢性性早熟发生机制复杂，是饮食结构、生活环境、作息方式等诸多因素综合作用的结果；且由于女性性腺更易受外界因素刺激，因此性早熟多发于女孩[9]。与正常儿童相比，性早熟患儿发育年龄提前、骨骼生长加快、骨骺融合提前、生长期缩短；一方面影响其成年后身材，且性激素异常可能增加肿瘤发生风险，另一方面性征过早出现会导致未成熟孩子心理障碍，产生性格压抑，不利于日后心理健康[10]。

醋酸亮丙瑞林微球是一种GnRH 类似物，可竞争性结合GnRH 受体，且与受体结合的亲和力是GnRH 的百倍，因而可持续占用GnRH 受体并移入细胞内，使得细胞膜表面受体缺乏，引发垂体脱敏，从而抑制性激素节律性分泌，达到控制性发育、延迟骨骼成熟的治疗目的[11]。但由于该类药物用药剂量大、价格高，且注射用药时患儿依从性欠佳。肾脏阴阳失调是引起性早熟的根本，中医治疗阴虚火旺证重在滋阴补肾，以平衡肾之阴阳[12]。本研究自拟滋阴泻火方治疗阴虚火旺型性早熟女童，结果发现，观察组临床总有效率高于对照组，说明滋阴泻火方联合GnRHa 治疗中枢性性早熟疗效显著，可有效缓解患儿临床症状和体征。本研究滋阴泻火方中北柴胡和解表里，玄参凉血滋阴，炙龟甲滋阴潜阳，郁金行气化瘀，焦栀子、紫草解毒透疹，延胡索活血利气，知母生津润燥，黄柏泻火除蒸，茯苓健脾宁心，夏枯草清火；诸药共奏滋阴降火、清热散结之效。

研究表明，下丘脑-垂体-卵巢轴提早发动是女童性早熟的主要因素[13]；此时，下丘脑以脉冲形式分泌释放GnRH，引起垂体前叶分泌LH 和FSH 水平升高，并在LH、FSH 的协同作用下，卵巢开始分泌E2、黄体酮等性激素，继而导致性器官发育，卵泡趋向成熟，卵巢、子宫容积增大，第二性征提前出现。因此，有效抑制性激素分泌，延缓生殖器官成熟是临床性早熟干预重点。本研究结果显示，观察组治疗后LH、E2、FSH 水平，子宫容积、卵巢容积、卵泡直径明显低于对照组，说明滋阴泻火方与醋酸亮丙瑞林微球联合治疗可有效控制女童性激素水平，有助于延缓患儿性腺成熟，预防第二性征过早出现。现代药理学研究发现，柴胡中柴胡皂苷成分可有效调节胆碱能神经系统，由此抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，有助于调节患儿的不良情绪；玄参、延胡索、茯苓等中药行气活血，可有效清除患儿体内的自由基，且各类挥发油成分具有强抗炎功效，可增强机体的免疫功能；郁金中含姜黄素，具有抗孕激素活性和收缩子宫的作用[14-16]。醋酸亮丙瑞林微球可与GnRH 受体结合，抑制促性腺激素释放和分泌，两者联合可进一步降低性激素水平，延缓第二性征发育。

临床研究已证实，LH、FSH 等激素不仅对性腺发育起作用，也是促进骨生长、刺激骨吸收和调节骨量的主要影响因子，若性激素水平过早或过量分泌，则骨代谢速度增强，骨生长速度提高，表现为骨代谢异常[17]。N-MID 与P1NP 均为常见的骨代谢检测指标，P1NP 可反映成骨细胞骨胶原合成活性；N-MID 是骨基质中重要的特异性非胶原蛋白，可用于维持正常骨矿化。另外，IGFBP-3 是一种类胰岛素生长因子结合蛋白，参与骨细胞生长、增殖与代谢的调节，且对骨形成有刺激作用[18]。本研究结果显示，观察组治疗后血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均低于对照组，说明滋阴泻火方联合醋酸亮丙瑞林微球治疗可有效抑制性早熟女童成骨细胞活性，有助于改善患儿机体骨质代谢水平。此外，本研究中，2 组患儿治疗期间不良反应发生情况比较无明显差异，提示加服滋阴泻火方有助于提升临床性早熟治疗效果，且安全性较高。

综上所述，采用滋阴泻火方联合醋酸亮丙瑞林微球治疗性早熟女童疗效显著，可有效抑制患儿性激素水平与成骨细胞活性，延缓第二性征出现，且治疗效果安全可靠。