降糖补肾汤治疗糖尿病肾病临床疗效及对患者肾损伤的影响

曲文一，魏松雅，王佳，徐升，李启迪，苏雪彬

唐河县中医院肾内科，河南 南阳 473400

糖尿病肾病（DKD）是严重影响患者生活质量的糖尿病微血管并发症。流行病学研究显示，约30%的2 型糖尿病（T2DM）患者伴有DKD[1]。DKD 早期主要表现为肾小球滤过率增高和肾脏肥大[2]。随着肾小球滤过率高出正常值，肾小球基底膜增厚，尿白蛋白排泄率（UAER）升高，持续存在的尿蛋白可以进一步加剧肾功能损伤[2]。由此，DKD 被认为可导致肾小球硬化及肾小管间质纤维化，是全球终末期肾脏疾病发病率和死亡率升高的主要原因[3-4]。骨形成蛋白-7（BMP-7）、转化生长因子-β1（TGF-β1）是最新研究发现的介导肾小球硬化和肾小管间质纤维化的因子[5-6]，可以考虑作为治疗DKD 的靶点。研究表明，中医药可通过多环节、多途径、多靶点调节相关信号通路的表达干预肾纤维化进程，在抗纤维化方面表现出明显的优势[7-8]。本研究采用自拟降糖补肾汤治疗DKD 患者，观察其临床疗效及对患者肾损伤的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[9]中的相关诊断标准。符合以下任何1 项，即可考虑为DKD：大量白蛋白尿；糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病；10 年以上糖尿病病程的患者出现微量白蛋白尿。

1.2 辨证标准符合《糖尿病肾病中医防治指南》[10]中气阴两虚、肾络瘀阻证的辨证标准。症见：头晕耳鸣，气短懒言，心悸胸闷，腹胀纳差，盗汗，自汗，伴有手足麻木，心烦失眠，口渴喜饮，遗精早泄；舌质紫暗，少苔或花剥，有瘀斑或瘀点；脉沉细涩。

1.3 纳入标准符合以上诊断及辨证标准；持续至少3 个月多次UAER 在20～300 μg/min 之间；年龄50～80 岁；糖尿病病程超过2 年；均为早期DKD，Mogenson Ⅲ期；患者知情同意本研究。

1.4 排除标准原发性高血压、妊娠糖尿病、Ⅰ型糖尿病者；严重心、肝、肺功能异常者；不遵医嘱用药、存在药物禁忌证、过敏体质者；急性感染、糖尿病酮症酸中毒、肿瘤、外伤者；处于妊娠期、哺乳期的妇女；急性肾衰竭、肾功能迅速恶化者。

1.5 一般资料 选择2021 年6 月—2022 年6 月唐河县中医院收治的84 例DKD 患者，按随机数字表法分为对照组和治疗组各42 例。对照组男23 例，女19 例；平均年龄（57.63±6.61）岁；平均体质量指数（BMI）24.82±3.49；平均病程（12.3±2.9）年；合并冠心病13 例，高血压29 例，周围神经病变6 例，视网膜病变11 例。治疗组男25 例，女17 例；平均年龄（59.11±7.05）岁；平均BMI 23.57±2.83；平均病程（12.7±3.3）年；合并冠心病18 例，高血压25 例，周围神经病变10 例，视网膜病变10 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经唐河县中医院伦理委员会审核批准（20210626）。

2 治疗方法

2 组均给予常规低糖、低脂、低盐等控制饮食和体质量，规律作息，进行一定强度的锻炼，维持水电解质平衡、营养支持等常规治疗。

2.1 对照组静脉滴注还原型谷胱甘肽（GSH）（上海复旦复华药业有限公司，国药准字H20052398，规格：1.2 g），每次1.2 g，以1 500 mg/m2的剂量计算给药，将其溶于100 mL 0.9%的氯化钠注射液中充分混匀，每天1 次。连续治疗60 d。

2.2 治疗组在对照组基础上加用降糖补肾汤治疗。处方：炙黄芪20 g，葛根、太子参、芦根、白豆蔻、生地黄、川芎各15 g，红景天12 g，五味子10 g，桑叶、地龙各9 g，生大黄6 g。随证加减：乏力甚者加炒党参15 g；盗汗甚者加麦冬15 g，炒麦芽30 g；水肿甚者加牡丹皮、大腹皮各9 g，泽泻12 g；腹泻者加山药15 g；麻木甚者加川牛膝12 g；腰膝酸软甚者加山萸肉15 g，菟丝子10 g，桑寄生9 g；痰多者加浙贝母6 g；蛋白尿甚者加芡实10 g。每天1 剂，水煎取汁200 mL，分早晚2 次服用。连续治疗60 d。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①肾功能指标。治疗前后采用全自动生化分析仪（Olypus-Au2700）测定2 组肾小球滤过率、尿α1-微球蛋白（α1-MG）、UAER、24 h 尿蛋白定量、血肌酐（SCr）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平。②血糖、血脂指标。治疗前后抽取2 组空腹肘静脉血及餐后2 h 肘静脉血，检测餐后2 h 血糖（P2hBG）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平。③肾损伤指标。治疗前后采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测2 组血清BMP-7、TGF-β1、肾损伤分子-1（KIM-1）水平；免疫比浊法检测血清胱抑素C（CysC）浓度。④临床疗效。治疗60 d 后评价2 组临床疗效。

3.2 统计学方法采用SPSS20.0 统计学软件分析数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用成组t检验，同组治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》[11]拟定。显效：临床症状消失；UAER 降至正常或下降1/2 以上，FBG、HbA1c 下降1/3 或恢复正常，24 h 尿蛋白定量下降1/2 以上；肾功能指标正常。有效：临床症状较治疗前好转；UAER、FBG、HbA1c 有所下降，但不足显效标准，24 h 尿蛋白定量较治疗前下降不到1/2；肾功能指标正常。无效：临床症状未改善或恶化；实验室指标无变化或升高。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗组治疗总有效率90.48%，高于对照组69.05%（P＜0.05）。

4.3 2 组治疗前后肾小球滤过率、尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 水平比较见表2。治疗前，2 组肾小球滤过率、尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组肾小球滤过率升高（P＜0.05），且治疗组高于对照组（P＜0.05）；2 组尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 均下降（P＜0.05），且治疗组低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后肾小球滤过率、尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

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4.4 2 组治疗前后P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平比较见表3。治疗前，2 组P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平均下降（P＜0.05），且治疗组低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平比较（）

表3 2 组治疗前后P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

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4.5 2 组治疗前后血清BMP-7、TGF-β1、CysC、KIM-1 水平比较见表4。治疗前，2 组血清BMP-7、TGF-β1、CysC、KIM-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清BMP-7 水平升高（P＜0.05），且治疗组高于对照组（P＜0.05），2 组血清TGF-β1、CysC、KIM-1 水平均下降（P＜0.05），且治疗组低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后血清BMP-7、TGF-β1、CysC、KIM-1 水平比较（）

表4 2 组治疗前后血清BMP-7、TGF-β1、CysC、KIM-1 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

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5 讨论

早期DKD 患者多由消渴病阴虚燥热发展而来[12]，燥热伤阴，阴损及气，致气阴两虚，气虚运血无力，阴虚血液黏稠，血液运行不畅致瘀，故早期DKD 的中医病机以气阴两虚夹瘀血为主[13]。气虚阴伤是其关键病机，而瘀阻肾络则贯穿始终。治之当以益气养阴、泄浊化瘀为要。本研究使用的降糖补肾汤中黄芪大补脾肺之气，使气血生化有源，强化利水排脓之功；葛根健脾升阳，生津止渴，养阴解肌，还可防止泄利太过；太子参长于气阴双补，且补而不燥；五味子清心润肺、养阴生津；芦根主养肺阴，固肺气；白豆蔻健脾益气、行气化湿；生地黄益阴生津、滋阴清热；桑叶甘寒益阴，苦寒清泄肺热，长于凉润肺燥、疏散风热；川芎重在化瘀通络；大黄清热利湿，使湿热之邪有出路，增强利水消肿之功；地龙活血通络、利尿通淋；红景天益气活血、补气清肺、益智养心。全方气血并调，共奏益气养阴、化瘀通络、泄浊存阴之功，使气阴得补，脉络通畅。

本研究结果显示，治疗后治疗组临床总有效率、肾小球滤过率高于对照组，尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 水平、P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平均低于对照组，说明加用降糖补肾汤利于保护肾脏，减轻糖脂代谢紊乱，其效果优于单纯静脉滴注GSH。另外，治疗前DKD 患者血清中BMP-7 水平呈低表达，而TGF-β1 水平呈高表达，这表明DKD 患者肾脏存在一定程度的纤维化。研究发现，BMP-7 是机体内源性抗纤维化因子，可以调控细胞的生长、分化、趋化及凋亡，对肾脏纤维化具有保护作用[14-15]；而TGF-β1 是重要的促纤维化因子，在肾脏可明显增加肾小球系膜细胞数量，增加细胞外基质堆积，促进肾小球纤维化[16-17]，二者体内失衡是引起肾间质纤维化的重要机制，也是发生终末期肾病的重要预测因子。而CysC 浓度主要由肾小球率过滤决定，是一类有核细胞内恒定表达的蛋白，其水平异常升高是早期DKD 发生的重要表现，是反映肾小球过滤能力的内源性标志物[18]。KIM-1 是肾脏近曲小管上皮细胞中的跨膜蛋白，生理状态下在肾组织中表达甚微，在肾缺血10 min 时于血液中表达明显旺盛，多在病理性蛋白尿出现之前开始升高，且可经肾小球滤膜进入尿液中[19]，是诊断肾小管损伤的重要标志物。

本研究2 组DKD 患者随着用药后肾功能指标及糖脂代谢的改善，血清中CysC 浓度及KIM-1 水平明显降低，提示加用降糖补肾汤治疗后DKD 患者的肾小球过滤能力有所提高，肾小管损伤明显减轻。且血清中BMP-7 水平升高，而TGF-β1 水平降低，进一步证实加用降糖补肾汤治疗利于防止肾组织纤维化，发挥肾脏保护作用，这可能是其起效的主要机制之一。考虑原因可能在于方中黄芪、五味子、芦根等药物均具有肾脏保护作用。近年来，临床及动物实验研究发现，黄芪可减缓肾纤维化发生[20]。五味子多糖具有通过影响色氨酸代谢、嘌呤代谢、肠内菌代谢、脂肪酸代谢等通路对DKD 发挥治疗作用[21-22]。高剂量芦根乙醇提取物对糖尿病小鼠肾脏结构改变明显，可发挥肾脏保护作用[23]。

综上所述，降糖补肾汤治疗DKD 能够提高临床总有效率，改善患者肾功能指标和糖脂代谢指标，减轻肾损伤。