肾集合管癌治疗新进展

朱武安 黄光毅 (浙江大学医学院附属第四医院,浙江 义乌 322000)

肾细胞癌(RCC)是泌尿外科较为常见的肿瘤,治疗较为成熟,但肾集合管癌(CDC)因发病率较低,恶性程度较高,临床治疗较为棘手,严重影响患者的预后,本文对CDC的流行病学、病因学、临床特点及病理表现及诊治的研究最新进展进行综述。

1 流行病学和病因学

RCC是泌尿系较为常见的肿瘤之一,占成人恶性肿瘤的2%～3%,也是全球第七大常见恶性肿瘤〔1〕,虽然在泌尿系肿瘤中仅次于前列腺癌和膀胱癌,但却是泌尿系统致死率最高的恶性肿瘤。最新统计显示,其占男性成人恶性肿瘤的5%,占女性的3%〔2〕。肾癌的病因尚不明确,公认的危险因素包括吸烟、肥胖、高血压及抗高血压药物使用,减少吸烟和控制体重是预防肾癌的重要措施。大部分肾细胞癌是散发性非遗传性肾细胞癌;其中林岛综合征(VHL)、终末期肾衰竭、获得性肾囊性疾病、透析依赖和既往肾移植等基础疾病易发生RCC〔3〕。

RCC最常见的肿瘤为肾透明细胞癌(ccRCC),约占所有RCC的80%,而不太常见的非透明细胞RCC(nccRCC)可按亚型进一步分类〔4〕。肾癌中罕见的恶性肿瘤——CDC仅占肾肿瘤的1%,CDC在男性中更常见,男女比例为2∶1,具有明显的临床症状、组织学和病理学特征〔5〕。CDC是一种恶性上皮肿瘤,起源于肾脏远端集合管的上皮,即肾髓质中贝里尼集合管远端段的上皮细胞〔6〕,其诊断通常具有偶然性,大多数情况下发现时已处于晚期,预后极差,2年总生存率约为1/32,淋巴结、肺、肝脏、骨骼和肾上腺是转移的常见部位。组织病理学和免疫组织化学分析是鉴别CDC与尿路上皮癌和RCC途径。

2 临床特点及病理学

2.1临床特点 CDC临床表现为腹痛、肉眼血尿、体质量减轻和胁腹肿块,脱落细胞学检测偶尔呈现阳性改变。1976年首次被曼西拉-希门尼斯等发现命名,然后由弗莱明和刘易在1986年进一步阐述〔7,8〕。CDC胚胎起源为中肾小管〔9〕,主要鉴别诊断是上尿路浸润性尿路上皮癌、肾髓样癌、富马酸水合酶缺陷型RCC、2型乳头状RCC、未分类RCC、肾盂腺癌和转移性癌等〔6〕。

肾CDC发病年龄低于RCC,平均年龄约为53岁〔10〕。由于早期临床症状不典型,且肿瘤形态多样性,诊断较困难,因其早期既出现浸润又远处转移,目前尚无有效的治疗方法。随着影像学检查、免疫组化及基因水平检测技术的开展,肾CDC诊断的准确性有所提高。CDC发病年龄较早,临床无特殊症状,血尿是其最常见的症状,其次是疼痛、体质量减轻和肾区肿物。病程短、进展快也是该肿瘤的特征之一,就诊时已发生转移者约占肾CDC患者的一半,预后较差〔11〕。肾CDC常侵及肾周和肾周脂肪组织,血尿可能与肿瘤浸润肾盂有关,常转移到淋巴结、肺、骨和肾上腺,骨转移瘤常有成骨性〔12〕。随着基因水平的深入研究,可以通过基因表达模式区分出不同亚型。早发现、早诊断、早治疗,可提高患者5年生存率。

CDC具有高度侵袭性的生物学行为,约1/3患者从确诊即可发现肿瘤扩散,对预后影响较大。在所有肾癌中,CDC的预后最差,大约2/3患者在诊断后2年内死亡。据报道,局部、区域和远处肿瘤转移患者的3年相对生存率为93%、45%和6%,但大多数患者处于T3和T4期。转移性肿瘤患者的中位总生存期仅为11个月〔13〕。

基因层面:Pal等〔14〕对17例CDC病例进行全面的基因组分析,确定2型多发神经瘤病基因(NF)2,组蛋白甲基转移酶(SETD)2和ATP依赖性染色质调合复合物SWI/SNF的核心亚基(SMARCB)1基因中存在临床相关的突变,频率分别为29%、24%和18%。特别是哺乳动物雷帕霉素靶标丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂(mTOR)抑制剂可能对NF2突变患者有效。对7例CDC病例进行的另一项基因组分析报告,在约2%的病例中,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDKN)50A基因的纯合子缺失和MLL基因的复发突变。此外,观察到几种溶质载体家族基因失调,包括顺铂耐药标志物溶质载体(SLC)7A11的肿瘤过表达〔15〕。另一项对11个CDC和35个上尿路尿路上皮癌(uTUC)样本与ccRCC组织学进行比较的RNA测序研究表明,CDC肿瘤与其他肿瘤类型分开聚集。此外,该研究将CDC定义为一种代谢性疾病,其特征是向有氧糖酵解转变及与淋巴细胞活化和T细胞增殖相关的免疫基因出现过度表达〔16〕。最近Siegel等〔17〕研究表明,CDC是一种分子异质性疾病,其有不同亚型组成,这些亚型可由细胞信号传导及代谢和免疫相关改变来区分。这些不同亚型及其转录组学特征的鉴定可为患者分类和替代治疗方法提供基本原理。这些理论可根据个体基因组改变来为罕见肿瘤患者提供合理化靶向治疗或免疫治疗。

2.2病理表现 CDC肉眼观呈棕褐色或白色,组织常伴有出血和坏死改变。肿瘤直径为1～16 cm不等,边界不规则,常伴有渗出改变。CDC可浸润肾皮质,并常超出肾实质,累及肾周脂肪、肾上腺和Gerota筋膜,部分可发现卫星结节〔18〕。肿瘤通常位于肾中央区的髓质,同时肾内转移灶常见,有时可生长至肾盂内〔19〕。光镜下,CDC表现为肾小管或小管-乳头状生长模式,典型特征为小管状或乳头状结构,肿瘤边界不清,可能存在肉瘤样或横纹肌样分化,并且通常出现小血管浸润,加强了肿瘤的侵袭性。肿瘤细胞可见呈单层上皮细胞排列的不规则的导管样结构浸润肾实质,部分区域可见内向生长的乳头状和囊性改变。另多见呈立方体、柱状或滚甲状,伴有苍白嗜酸性粒细胞或透明细胞质和高级别细胞核,伴有局灶梭形细胞分化。细胞质和管腔黏蛋白是该肿瘤的特征,因肾细胞癌中不产生黏蛋白。另外也可观察到周围基质中的急性或慢性炎症细胞浸润〔18〕。

免疫组织化学(IHC)加强CDC的诊断,可与其他肾肿瘤相鉴别并避免误诊,尤其是UTUC。这两种肿瘤都具有高度浸润性,髓质区有很强的结缔组织增生反应,并且可以表现出重叠的形态学特征。在UTUC样本中可以找到管状结构的病灶,类似于CDC,而CDC可以偶尔显示具有尿路上皮样形态的嵌套改变。CDC通常表达高分子量角蛋白,例如34bE12和CK19或CK7,通常与vimentin共表达。PAX2和PAX8的核表达存在于大多数CDC样本及凝集素(Ulex-1)和花生凝集素(PNA)中。为避免尿路上皮癌误诊,建议对p63和GATA3进行IHC,其阳性患者可倾向诊断该疾病〔20〕。另有研究表明集合管RCC患者的基因二代测序显示SETD2、CDKN2A、SMARCB1存在分子异常改变,可作为鉴别诊断的依据〔21〕。

3 诊 断

主要标准:肿瘤位于肾锥体(肿块较小时)、典型的组织学呈不规则小管状结构,细胞核分级高、炎性纤维性间质伴大量粒细胞、免疫组化标记CK(H)阳性、无尿路上皮癌等。次要标准:肿瘤位于肾中央(肿块较大时)、乳头状结构有宽大的纤维性轴心和纤维化间质、广泛的肾内、外和淋巴结及静脉浸润、肿瘤周围的小管细胞有异型〔12〕。

4 治 疗

4.1手术治疗 CDC发现时往往已伴随转移,失去根治治疗机会,只能常规进行减瘤性肾切除术,且CDC只有在初次手术后才能确诊,文献中缺乏手术效果对预后的影响。Méjean等〔22〕报告显示,接受肾切除术的6例CDC患者的中位生存期仅为7个月,3例患者在围术期或术后死亡。CDC具有高度生物学侵袭性,在确诊时患者通常一般状态较差,手术并发症和术后恢复期可能会阻碍患者接受全身治疗,建议可通过活检对CDC患者进行确诊,能为后续治疗提供最佳诊治方案。

4.2放射治疗 姑息性外照射放疗可能是一种有效缓解CDC患者症状的治疗方法〔23〕。在放疗期间,应定期评估患者的常见的症状性变化,例如骨转移等,以便及时使患者接受放射治疗。放射治疗目前只用于缓解患者不适症状,暂无研究显示对延长患者生存期存在帮助。

4.3化疗 CDC患者发生转移时,治疗方案通常参照尿路上皮肿瘤进行治疗,采用化疗方案,通常为顺铂或卡铂联合吉西他滨。这些治疗方案的预后结果很差,统计显示生存期不到12个月〔24〕。

迄今为止,还没有批准专门用于转移性CDC(mCDC)的治疗方法。评估mCDC患者最佳治疗方法的特异性临床试验是缺乏治疗方法的证据。一项前瞻性Ⅱ期试验显示,铂类联合吉西他滨化疗对23例既往未经治疗的mCDC患者有效,进行为期6个周期的治疗,结果显示客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为26个月、7.1个月和10.5个月〔24〕。在中国进行的一项前瞻性Ⅱ期试验的最新结果显示:招募了26例mCDC患者接受索拉非尼加吉西他滨和顺铂的一线治疗方案,结果显示中位PFS和OS分别为8.8个月和12.5个月。该方案的ORR为30.8%。严重的3～4级不良反应包括白细胞减少(26.9%)、血小板减少(23.1%)、贫血(11.5%)和掌跖红肿感觉迟钝(7.7%)〔25〕。

4.4靶向、免疫治疗 针对血管内皮生长因子(VEGF)通路的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和mTOR抑制剂是治疗转移性CCRCC的重要措施。关于此类药物治疗NCCRCC的有效性的证据较少,特别是对于mCDC,既没有进行前瞻性临床试验,也没有将mCDC患者纳入评估nceRCC靶向治疗的临床试验〔26〕。

对13例mCDC患者的小型回顾性分析评估了不同TKI的活性:舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼和mTOR抑制剂替西罗莫司。只有2例患者能够在疾病进展后接受舒尼替尼二线治疗,没有患者生存期超过5年,4例患者出现早期疾病进展,2例患者病情得到长期控制,OS分别为49和19个月〔27〕。唯一一项评估靶向药物卡博替尼作为转移性疾病患者一线治疗的活性和安全性的前瞻性Ⅱ期试验目前正在米兰国家肿瘤基金会进行。研究设计基于西蒙两阶段优化设计:要完成第一步,至少需要9例患者的2个治疗结果,这一结果得到2个部分缓解(PR)和2个病变稳定(SD)为最高的结论。证明治疗可行,患者耐受性良好,没有出现G3～G4不良事件(G3:严重或医学上显著但不会立即威胁生命,可导致住院或延长住院,致残,自理性日常生活活动受限。G4:威胁生命,需紧急治疗。)。此研究招募正在进行中,以达到23例患者的预定目标〔28〕。

CDC起源于Bellini肾集合管的主细胞,最初被认为与上尿路尿路上皮癌有相似之处〔29〕。分子分析显示,CDC具有明显的基因复制改变及更接近其他RCC的特定基因表达特征。CDC已被确定为免疫原性肿瘤,其特征是参与免疫应答的基因上调,包括T细胞活化和增殖及高淋巴细胞浸润率〔30〕。在pRCC中,在CalypsoⅡ期试验(NCT02819596)中,正在评估度伐利尤单抗与沃利替尼〔一种高选择性细胞间质上皮转换因子(MET)酪氨酸激酶抑制剂〕联合使用疗效。一项纳入转移性RCC(n=35)且有多种组织学的回顾性研究发现,纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率为20%,中位PFS为3.5个月,耐受性良好,在4个CDC中,1例达到了部分缓解〔31〕。nccRCC的肿瘤细胞和免疫细胞也可以表达程序性死亡-配体(PD-L)1。在101例原发性nccRCC中,在乳头状RCC(pRCC,1%和10%)、肾嫌色细胞癌(cRCC,60.5%和6%)、家族易位性RCC(tRCC,36%和30%)和CDC(90%和20%)中观察到肿瘤细胞和免疫细胞上的PD-L100表达〔36〕。与ccRCC的结果一致,PD-L1在肿瘤细胞上的表达与nccRCC的更差结局相关。PD-L1在CDC中的高表达与肿瘤高淋巴细胞浸润和免疫应答基因表达增加有关〔32〕。一项回顾性研究纳入了18例纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗的nccRCC患者,报道显示ORR为28%〔33〕,有研究进行了开放标签Ⅲb/Ⅳ期CheckMate374研究(NCT02596035),报告了CheckMate374的高级nccRCC队列的安全性和有效性。患者接受纳武利尤单抗240 mg Q2W治疗≤24个月或直到确认进展或不可耐受的不良反应,结论显示标准剂量纳武利尤单抗240 mg Q2W的安全性与先前的结果一致,支持纳武利尤单抗作为晚期nccRCC患者的治疗选择〔34〕。

4.5新治疗策略 病例报告显示1例59岁女性诊断CDC,肾根治术后采用纳武利尤单抗加索拉非尼治疗CDC,获得良好效果,生存期超过6年。该病例切除肾脏后出现肾上腺转移,再次手术切除。尽管手术切除复发性肿瘤在技术上具有挑战性,并且会增加手术并发症,但减瘤手术可能会减少肿瘤负荷并增加治愈性治疗的机会,可以将CDC的OS增加5年以上〔35〕。1例亚洲患者被诊断为转移性CDC,并在索拉非尼治疗后出现广泛的肿瘤进展。根据患者自身体细胞突变谱,共鉴定出13种新抗原,制备相应的长肽疫苗和新抗原反应性T细胞(NRTs)。经过12个周期的新抗原疫苗接种和T细胞免疫治疗,患者肿瘤负荷疾病状态稳定,骨痛明显缓解。新抗原肽疫苗接种和NRT细胞输注的联合治疗在该CDC病例中显示出一定的疗效,提示基于新抗原的个性化免疫治疗是新策略〔36〕。Fuu等〔37〕报告了1例对纳武利尤单抗和伊匹木单抗单剂量联合治疗具有肉瘤样变化和高表达的程序性死亡配体1的转移性CDC完全反应的病例。1例70岁日本男性因CT扫描发现的右肾肿块而接受了根治性右肾切除术。肾肿瘤病理检查提示为UTUC和CDC伴肉瘤样改变,程序性死亡配体1高表达,肿瘤占比大于10%。尿路上皮癌成分无明显黏膜下结缔组织侵袭,CDC被诊断为原发癌。肾切除术后6个月,双肺、右肺门淋巴结和右肝叶S240段多发性转移。使用纳武利尤单抗(1 mg,固定剂量)和伊匹木单抗(6 mg/kg)的一线联合治疗。给药3 d后,患者出现药物性间质性肺炎,加用类固醇注射治疗。免疫治疗后,转移性病变在6个月内完全缓解,3年后病情稳定。该病例表明,瘤样肾癌肿瘤可表达高水平的PD-L1,免疫检查点抑制剂可作为其治疗方案的前景药物。

Tamada等〔38〕报告显示,基于免疫疗法的联合治疗已成为转移性RCC标准一线治疗方法。CDC联合免疫治疗,效果尚不清楚。1例62岁男性,接受帕博利珠单抗(pembrolizumab)和阿昔替尼(axitinib)治疗CDC伴多发骨转移。7个月后,原发性和转移性病变缩小,并被评估为部分反应。1例71岁的男性接受了pembrolizumab和axitinib治疗伴有淋巴结和肺转移的CDC。9个月后,原发性和转移性病变缩小,并被评估为部分反应。两例患者中PD-L的肿瘤细胞表达均为阴性,并且在肿瘤中观察到CD4+和CD8+细胞。pembrolizumab和axitinib联合免疫治疗转移性CDC有效〔38〕。

综上,由于CDC的罕见性和高度侵袭性,ncRCC经常被排除在随机Ⅱ～Ⅲ期试验之外。因此,治疗选择基于ccRCC试验的外推结果、回顾性数据和亚组分析或病例报告。大多数数据来源于乳头状和嫌色细胞肿瘤患者,其他组织学数据非常有限。基于上述试验,ncRCC治疗推荐中纳入了依维莫司、舒尼替尼、卡博替尼和贝伐珠单抗〔39〕。尽管转移性RCC治疗取得了临床进展,但mCDC患者预后仍然很差。目前可用的治疗方案不佳,前瞻性试验的结果有限。对于局限性疾病患者,肾切除术手术是唯一可能治愈的选择,而对于mCDC患者,建议使用含铂盐和吉西他滨的双联化疗方案。对特殊肾癌亚型生物学的深入了解使有关潜在预测生物标志物的可用数据增加,未来也许在找到新的有效治疗策略方面发挥关键作用。另外,将此类患者转诊至专科中心,进行现有临床试验也是可选策略。