临床药师参与1例布鲁氏菌脊柱炎治疗方案的分析与讨论

游必波 程 瑶 彭 杨

1.重庆市垫江县人民医院药剂科，重庆 408300；2.重庆市垫江县人民医院全科医学科，重庆 408300

布鲁氏菌病是布鲁氏菌属细菌入侵人体，引发人畜共患的传染-变态反应性疾病。布鲁氏菌的宿主较多，现发现有60 多种动物是其宿主，包括家畜、家禽、驯化动物和野生动物等。疫畜是布鲁氏菌病的主要传播源，羊是我国大部分地区的主要传染源，其次是牛，猪也成为个别南方省份的主要传染源。我国布鲁氏菌病患者呈逐年增加趋势，Shi 等[1]报告显示，自90 年代中期以来，我国布鲁氏菌病开始重新出现，受灾地区从过去的北方牧区省份逐渐扩展到南方沿海及西南地区，我国主要的传播途径为接触感染动物和食用未经消毒的动物产品[2]，病原体通过体表皮肤黏膜、消化道、呼吸道侵入人体致病，临床表现主要包括发热、多汗、乏力、肌肉和关节疼痛等。骨关节病变是布鲁氏菌病最常见的并发症，而布鲁氏菌脊柱炎是一种较为严重的并发症，然而由于该病的非特异性以及复杂多样的临床表现，常常让布鲁氏菌脊柱炎被误诊为其他疾病[3]。其次，布鲁氏菌脊柱炎的抗感染治疗方案及疗程尚存在较大的争议，后遗症和复发仍是目前治疗方案需考虑的重要问题。本文总结了临床药师参与1 例布鲁氏菌脊柱炎患者的抗菌药物治疗，并探讨布鲁氏菌脊柱炎的抗菌药物选择、疗程制订，为临床治疗提供参考。

1 病例资料

患者男，40 岁，身高166 cm，体重59 kg，入院10+d 前无明显诱因出现腰痛，呈阵发性胀痛，夜间疼痛尤为明显，活动后略有好转，不向双下肢放射。于当地诊所治疗（拔火罐），症状缓解不明显，自行购买止痛药（具体不详）口服后可缓解。为求进一步诊治，2022 年5 月1 日来重庆市垫江县人民医院（本院）门诊就诊，门诊以“腰椎小关节紊乱”收入骨科住院治疗。入院查体：腰1/2 棘突压痛明显，无放射痛，棘突旁软组织无压痛及叩击痛。患者平素体健，20+年前曾患黄疸型肝炎，否认高血压、糖尿病病史，否认结核病等传染病史。

辅助检查：2022 年5 月1 日，CRP：54.3 mg/L，WBC：10.28×109/L，NEUT%：84%，NEUT：8.64×109/L；腰椎MRI：腰1/2 呈T1 均匀低信号（图1）。2022年5月3日，CRP：19.03 mg/L，WBC：12.78×109/L，NEUT%：91.8%，NEUT：11.74×109/L，PCT：＜0.05 ng/ml。2022 年5 月9 日，CRP：52.42 mg/L，WBC：3.95×109/L，NEUT%：75.4 %，NEUT：2.98×109/L，PCT：0.18 ng/ml，ESR：34 MM/H；血培养阴性。2022 年5 月22 日，腰椎MRI：腰1、2 椎体及腰1/2 椎间盘信号改变，较前次相比无明显变化（图2）。2022 年5 月27日，CRP：3.68 mg/L，WBC：4.76×109/L，NEUT%：67.2%，NEUT：3.2×109/L，ESR：11 MM/H。

图1 腰1、2 椎体异常

图2 腰1、2 椎体及腰1/2 椎间盘信号改变

入院诊断：化脓性脊柱炎；腰椎退行性病变。

治疗经过：患者以腰痛为主要表现，结合影像学特点和实验室检查考虑腰椎退行性变，予以局部抗炎、止痛及卧床休息等对症治疗。2022 年5 月5日患者出现发热，最高体温39.3℃，伴大汗淋漓，无寒战抽搐，腰痛较前加重，考虑化脓性脊柱炎，临床药师会诊后制订抗感染治疗方案为头孢曲松联合去甲万古霉素。2022 年5 月13 日患者骨髓穿刺液培养提示马耳他布鲁氏菌，再次邀请临床药师会诊后调整方案为硫酸庆大霉素注射液静脉滴注2 周，米诺环素胶囊+利福平胶囊口服12 周的抗感染治疗方案。后患者体温逐渐恢复正常，腰背部无明显压痛、叩击痛，活动轻度受限，双下肢感觉活动好，2022 年5 月27 日再次复查腰椎MRI 较前无明显变化，予以出院，出院后继续米诺环素胶囊和利福平胶囊抗感染治疗至12 周。

2 讨论

2.1 化脓性脊柱炎抗菌药物的选择

根据患者临床症状、检验及检查结果，临床医生考虑化脓性脊柱炎，邀请临床药师制订抗感染治疗方案。临床药师指出引起脊柱感染的细菌种类繁多，但在大多数情况下，这些感染是由单一微生物引起[4]，而金黄色葡萄球菌是最常见的微生物，占所有脊椎感染的20%～84%；5%～20%的脊椎感染是由链球菌和肠球菌引起，由厌氧微生物引起的脊柱感染不到4%；在肠杆菌中，大肠埃希氏菌最为常见，其次是变形杆菌和克雷氏菌；真菌感染较罕见，最常见于免疫功能低下的患者。治疗上，除非病情正在恶化，推荐在分离出病原菌后开始抗菌药物治疗，但Marschall等[5]在一项单中心回顾性队列研究中指出，活检前经验性使用抗菌药物不影响培养结果的敏感性。本病例患者在病程中出现高热，提示病情在恶化，固给予经验性抗感染治疗，抗菌方案应覆盖金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠埃希菌和肠球菌等常见致病菌，常见的治疗方案包括克林霉素、万古霉素或氟氯西林联合头孢吡肟、环丙沙星或头孢曲松[6]。因此临床药师制订了头孢曲松2 g qd ivgtt 联合盐酸去甲万古霉素0.8 g q12 h ivgtt 的经验性抗感染治疗方案，且在使用抗菌药物前已完善血培养。目前对于脊柱化脓性感染的抗菌药物使用疗程仍不统一，Lew 等[7]建议使用4～6周；Zimmerli等[8]则建议更长的时间，最长可达12 周；而来自法国的一项多中心、随机对照试验，共招募了359 名化脓性脊柱炎患者，结果表明，6 周的抗菌药物治疗与12 周的抗菌药物治疗相比具有非劣效性[9]。基于此，临床药师建议维持抗感染治疗方案至少6 周。

2.2 治疗布鲁氏菌脊柱炎抗菌药物的选择

抗感染治疗6 d 后，患者腰1 骨髓穿刺液培养提示布鲁氏杆菌，再次邀请临床药师会诊，再次询问病史，患者居住地有牛羊屠宰场，MRI 提示腰1、2 椎体及腰1/2 椎间盘呈T1 均匀低信号，T2WI 及STIR 序列高信号，结合布鲁氏菌培养阳性，患者布鲁氏菌脊柱炎诊断明确。故启动抗布鲁氏菌治疗。脊柱炎作为布鲁氏菌病的一种严重并发症，更常发生于年龄较大和病程较长的患者[10]，其治疗目标是控制疾病，预防并发症和复发，常见的治疗原则包括：①选择在酸性细胞内环境中有活性的抗生素，如四环素、利福平和氨基糖苷类；②联合治疗，因为单药治疗的复发率高；③延长治疗周期[11]。

目前针对布鲁氏菌脊柱炎的最佳治疗方案尚不明确，现有数据多为观察性研究，常见用于治疗布鲁氏菌脊柱炎的抗菌药物包括：利福平、四环素类、氨基糖苷类、复方磺胺甲恶唑和环丙沙星，通常选择其中2 种或3 种药物联合治疗以降低复发率[12]，常见的联合治疗方案包括：多西环素+利福平+庆大霉素（DRG）、多西环素+利福平+链霉素（DRS）、多西环素+利福平+环丙沙星（DRC）、多西环素+利福平（DR）、多西环素+链霉素（DS）、多西环素+庆大霉素（DG）[13]。研究显示[14]，DR组的治疗失败和复发发生率高于DS 组，DS 组与DG 组的临床结局相当，然而，患者可能更倾向使用DR，原因包括口服给药比胃肠外给药更方便，氨基糖苷类的耐受性差，存在耳毒性和肾毒性等。在一项纳入30 项试验77 个治疗组的研究中发现[15]，DR 组的总体失败率显著高于DS 组，主要是由于较高的复发率，而DS 组的失败率明显高于DRG 组（三药方案），喹诺酮类药物联合利福平的疗效明显低于DR 组或DS 组。此外，因为氟喹诺酮类药物对布鲁氏菌有高敏感性和在骨组织中有较高的浓度，所以其也常成为治疗布鲁氏菌病的选择之一。然而，单一治疗显示出较高的复发率，通常需与利福平联合，有研究表明环丙沙星与利福平联合（CR）治疗方案与DR 治疗方案疗效相当，但由于CR 方案更高的费用，限制了其作为一线治疗方案[16]。总体来说，6 种治疗方案的临床疗效无显著差异，病程较长的患者倾向于选择DR 方案，病程中出现体重减轻的患者倾向于选择DRG 或DRS 治疗方案[12]。因此，临床药师制订了庆大霉素5 mg/（kg·d） qd ivgtt，联合米诺环素胶囊100 mg q12 h po 和利福平胶囊600 mg qd po 抗感染治疗方案。

2.3 治疗布鲁氏菌脊柱炎抗菌药物使用疗程

目前，针对布鲁氏菌脊柱炎的抗感染治疗疗程仍不明确，抗感染治疗疗程较短时，发现其复发率和治疗失败明显升高，有研究显示疗程＞12 周的治疗失败率（治疗失败定义为症状的持续或恶化、血沉和CRP水平没有下降以及治疗期间的影像学结果恶化）显著低于疗程≤6 周的患者[17]，另一项研究则表明，治疗周期是布鲁氏菌脊柱炎的重要影响因素，而不是所选择的具体方案，三种抗生素联合使用至3 ～6 个月似乎是布鲁氏菌脊柱炎的有效治疗策略[18]。对此，临床药师对本例患者选择了12 周的治疗方案。

3 小结

布鲁氏菌脊柱炎前期主要表现为腰部疼痛，潜伏期较长，易被误诊为坐骨神经痛或背痛，尤其在低风险地区。布鲁氏菌病可累及多个器官和功能，脊柱炎作为布鲁氏菌病的严重并发症，可引起患者出现后遗症，导致治疗周期延长。目前针对布鲁氏脊柱炎抗感染治疗药物种类较多，联合治疗方案多样，且治疗周期不统一。因此医院临床药师特别是低风险地区医院的临床药师更应掌握布鲁氏菌脊柱炎的诊断与治疗方案，发挥临床药师在抗感染方案制订以及药学监护方面的优势，协助临床医师提高患者治愈率，减少后遗症与复发率。