血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 联合检测在IgG4 相关性自身免疫性胰腺炎与胰腺癌鉴别诊断中的临床价值

高硕，张燕，郭利利，周万青，徐学静（南京大学医学院附属鼓楼医院检验科，南京 210008）

自身免疫性胰腺炎（AIP）是由自身免疫介导，以胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化为主要病变的胰腺慢性炎症，多见于老年男性，其确切发病机制尚不明确［1］。其中Ⅰ型AIP 是免疫球蛋白IgG4 累及胰腺的表现［2］，又称为IgG4 相关AIP（IgG4-AIP）。目前，诊断IgG4-AIP 主要依据临床表现、影像学、血清学、病理学检查及激素诊断性治疗等方面。IgG4-AIP 的临床表现缺乏特异性，70%～80%的患者以无痛性梗阻性黄疸为首发症状，并伴有不同程度的腹痛、后背痛、乏力、消瘦，上述症状也常见于胰腺癌患者。局限肿块型IgG4-AIP影像学表现与胰腺癌高度类似，常导致部分IgG4-AIP 因误诊为胰腺癌而行手术治疗［3］。病理诊断是确诊IgG4-AIP 的金标准，但其为侵入性检查，临床上可行性不高。IgG4-AIP 患者血清IgG4 水平常升高，但Stone 等［4］研究表明，约20%经病理学检查确诊的IgG4-AIP 患者血清IgG4 仍处于正常水平。王莉等［5］研究表明，癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）单独用于区分慢性胰腺炎和胰腺癌的灵敏度和特异性较差。亦有研究表明［6］，胰腺癌患者和AIP 患者的CA19-9 均有不同程度的升高。因此，寻找最优的诊断方法，对IgG4-AIP 和胰腺癌的鉴别诊断至关重要。本研究旨在探讨血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 单项及四者联合检测对IgG4-AIP 与胰腺癌的鉴别诊断能力，以期为临床早期正确诊断IgG4-AIP，避免良性疾病的创伤性手术提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集2020 年1 月至2023 年5 月在南京鼓楼医院就诊的IgG4-AIP 初诊患者55 例，其中男45 例，女10 例，年龄63（51，69）岁。另收集同期就诊的胰腺癌初诊患者53 例，其中男36 例，女17 例，年龄64（56，71）岁。IgG4-AIP 组纳入及排除标准：（1）所有IgG4-AIP 患者均符合国际胰腺病协会自身免疫性胰腺炎的新诊断标准（ICDC）［7］；（2）无恶性肿瘤；（3）无其他自身免疫病；（4）无肝炎、贫血、胆汁淤积性疾病、胃肠道疾病和感染性疾病；（5）排除有近期吸烟史患者；（6）均为初次诊断，临床资料和实验室资料完整。胰腺癌组纳入及排除标准：（1）经术后病理确诊的胰腺癌患者；（2）无感染性疾病、血液系统疾病、胆汁淤积性疾病、胃肠道疾病及其他恶性肿瘤；（3）无其他严重器质性疾病；（4）术前未接受放疗及化疗的患者；（5）排除有近期吸烟史患者；（6）均为初次诊断，术前临床资料和实验室资料完整。两组人群年龄（Z＝1.623，P＝0.105）及性别（χ2＝2.779，P＝0.095 5）之间差异均无统计学意义。

1.2 方法 采集受检者空腹静脉血（禁食12～14 h）6 mL，取3 mL 置于EDTA-K2抗凝管中，采用XN-10血细胞分析仪及配套试剂（日本Sysmex 公司）检测血常规指标。另取3 mL 置于真空分离胶促凝管中，3 000 r／min 离心10 min，取上层血清，使用Cobas e602电化学发光分析仪及配套试剂（瑞士罗氏公司）检测CEA、CA19-9 浓度；使用BNⅡ特定蛋白分析仪及配套试剂（德国西门子公司）检测IgG4的水平。所有测试均严格按照仪器和试剂说明书进行，每批试验均检测低值与高值质控。各指标的参考区间：IgG4：0.03～2.01 g／L；CEA：0～5.2 ng／L；CA19-9：0～27 U／mL；WBC：（3.5～9.5）×109／L；Hb：男性（130～175）g／L，女性（115～150）g／L；EO：（0.02～0.52）×109／L。

1.3 统计学分析 应用SPSS 27.0 软件对数据进行统计学分析，对计量资料正态性分布情况进行验证，正态分布资料采用均值±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布资料采用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用非参数检验（Mann-WhitneyU检验）。以α＝0.05为检验水准，P＜0.05 为差异有统计学意义。绘制ROC 曲线，计算IgG4、CEA、CA19-9、NLR 单项和四者联合检测的ROC 曲线下面积（AUCROC），并评估其鉴别诊断IgG4-AIP 与胰腺癌的效能。

2 结果

2.1 两组受试者各项指标检测结果比较 IgG4-AIP组IgG4、WBC、Hb、EO 水平显著高于胰腺癌组，差异有统计学意义（P＜0.05）；胰腺癌组CA19-9、CEA、NLR 水平显著高于IgG4-AIP 组，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组受试者各项指标检测结果比较

2.2 血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 单项以及四者联合检测在IgG4-AIP 和胰腺癌鉴别诊断中的ROC 曲线分析 以IgG4-AIP 组和胰腺癌组的IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 单项以及四者联合的结果绘制ROC 曲线，其AUCROC、标准误、95%置信区间（CI）结果见表2，ROC 曲线分析结果见图1。

图1 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 单项及四者联合鉴别诊断IgG4-AIP 与胰腺癌的ROC 曲线

表2 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 单项及四者联合检测的ROC 曲线分析

2.3 血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 用于区分IgG4-AIP 和胰腺癌的诊断效能 ROC 曲线分析结果表明，当IgG4、CEA、CA19-9、NLR 单项及四者联合检测用于区分IgG4-AIP 和胰腺癌的cut-off 值分别为3.05 g／L、2.98 ng／mL、81.95 U／mL、2.25、0.53时，各指标的诊断效能见表3。

表3 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 单项及四者联合检测区分IgG4-AIP 和胰腺癌的诊断效能

3 讨论

血清IgG4 水平升高是AIP 的诊断标准之一，亦是判断疾病活动度及疗效的指标之一。纳入本研究的样本中，IgG4-AIP 患者血清IgG4 水平明显升高，差异有统计学意义，再次证明了IgG4 在IgG4-AIP 诊疗中的临床价值。Hamano 等［8］研究显示，当血清IgG4 以1.35 g／L 为临界值时，用于区分胰腺癌的敏感性和特异性分别为95%和97%。乔敏等［9］研究表明，IgG4 最佳临界值为1.95 g／L 时，鉴别IgG4-AIP 和胰腺癌的敏感性为71.4%，特异性为97.2%。本研究结果表明，以3.05 g／L 为临界值时，鉴别IgG4-AIP 和胰腺癌的敏感性、特异性分别为67.3%和96.2%，AUCROC为0.873。因地域不同及研究中纳入的人群不同，故而各地区IgG4 的诊断效能略有差异。我国人群中血清IgG4 基线水平是否高于欧美地区尚需进一步验证。临床医生在鉴别诊断IgG4-AIP 和胰腺癌时，仍需结合其他血清标志物及其他检查方式来综合考虑。

CEA 是一种常见的肿瘤标志物，大肠癌、胰腺癌等均会引起其升高。一些良性疾病，如胰腺炎等也会引起CEA 的升高。CA19-9 属于低聚糖肿瘤相关抗原，是对胰腺癌敏感性最高的标志物［10］。本研究数据显示，CEA、CA19-9 在胰腺癌患者血清中的表达水平高于IgG4-AIP 患者，差异有统计学意义。CA19-9 区分IgG4-AIP 和胰腺癌的正确性为78.70%，CEA 用于区分IgG4-AIP 和胰腺癌的正确性为63.89%，本研究证实CEA 和CA19-9 在鉴别诊断IgG4-AIP 和胰腺癌上亦具有一定的临床价值。

NLR 是中性粒细胞与淋巴细胞的比值。这两种细胞在肿瘤微环境中起着重要作用，NLR 可作为肿瘤进展和预后的重要评判指标［11］，关于NLR 作为肿瘤鉴别诊断的研究较少。本研究中，NLR 水平在胰腺癌患者中明显升高，IgG4-AIP 患者白细胞和嗜酸性粒细胞水平显著高于胰腺癌患者，提示这些指标在二者的鉴别诊断中可能有所帮助。ROC 曲线分析中，将四者联合用于IgG4-AIP 和胰腺癌的鉴别诊断，其AUCROC高达0.951，明显高于IgG4、CEA、CA19-9 及NLR 任一单项检测值，提示联合检测比单项检测更具有鉴别诊断价值。当然，本研究尚存在不足之处，例如由于IgG4-AIP 发病率较低，收集的样本量较少等，在后续研究中需进一步扩大样本量，并纳入更多的指标，以便进一步验证本研究的结果。