超声造影参数与原发性肝癌患者消融疗效和近期预后的相关性

陈姗姗，闫静茹，何宁

西安国际医学中心医院超声诊疗中心，陕西 西安 710100

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是世界范围内常见恶性肿瘤，据报道，全球PLC 病例自1990 至2016 年增加114.0%，死亡率自2007 年以来每年增加2%以上[1-2]。我国PLC 发病人数占全球PLC 病例的55%，PLC导致的疾病负担呈升高趋势[3]。手术切除是PLC 首选治疗方法，能有效控制肿瘤进展、延长患者生存期，但其创伤性大、并发症多、术后恢复慢[4]。超声引导下射频消融术逐渐应用于PLC治疗中，其通过物理高热对肿瘤组织进行凝固性灭活，能有效杀死肿瘤细胞[5-6]。研究指出通过超声造影(CEUS)辅助能明显提高肿瘤清除效果，改善消融疗效及患者预后[7-8]，但CEUS 参数与PLC 消融疗效、近期预后的关系尚未明确。本研究重点对此进行探究，以期为临床治疗、评估预后转归方向提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院伦理委员会审批通过，选取2019 年10 月至2021 年5月于西安国际医学中心医院行超声引导下射频消融术治疗的110例PLC患者开展前瞻性研究。纳入标准：(1)确诊为PLC[9]；(2)病灶数目＜3 个；(3)病灶最大径≤3 cm；(4)初次检出，尚未接受相关治疗；(5)无肝脏手术史或严重创伤史；(6)肿瘤未侵犯周围血管且无肝外转移；(7)患者已签署同意书。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)精神疾病或心理障碍；(3)血液系统疾病；(4)造影剂过敏；(5)严重心脑血管疾病、肺肾功能不全；(6)中转开腹手术；(7)顽固性腹腔积液或消化道出血。110 例患者中男性67 例，女性43 例；年龄45～78 岁，平均(60.19±7.35)岁；肝功能Child-Pugh分级[8]：A级75例，B级35例；肿瘤形态：块状型81 例，结节型29 例；病灶数目：1 个80 例，2 个30例；病灶最大径0.8～3.0 cm，平均(2.04±0.37)cm。

1.2 治疗方法 所有患者均行超声引导下射频消融术治疗，手术操作严格按照《原发性肝癌局部消融治疗的专家共识》[10]完成，功率150～200 W，单次消融时间6～12 min。直径≤2 cm的病灶行单点两针消融，直径＞2 cm的病灶行多点多针消融，确保病灶完全消融。

1.3 观察指标与评价方法 (1)疗效：治疗结束后1 个月参照《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[11]评估疗效。进展：靶病灶最长径之和增加≥20%，或有新病灶出现；稳定：靶病灶最长径之和增加＜20%或减少＜50%，无新病灶出现；部分缓解：靶病灶最长径之和减少≥50%；完全缓解：靶病灶基本消失，维持4 周以上；缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。(2)CEUS定量参数：于评估疗效当天行CEUS检查，西门子红杉树ACUSONSequoia 超声诊断系统，L9～3 探头。先行二维超声、彩色多普勒超声检查，明确病灶位置、大小、边界等情况。随后行CEUS 检查，调至CEUS模式，于左侧肘部穿刺浅静脉，推注2.4 mL造影剂，随后采用生理盐水冲洗，观察记录病灶各个时相的灌注模式，存储连续6 min 实时动态图像。采用SonoLiver CAP 软件分析造影动态图像，选取感兴趣区(病灶中心或回声增强最显著区域)，完全缓解患者病灶消失，可选择周围回声增强最显著区域作为感兴趣区，软件自动测定CEUS 定量参数，包括达峰时间(TTP)、峰值强度(PI)、增强速率(ER)。(3)预后：治疗后随访1年，统计患者的存活和死亡情况，并比较不同预后患者的CEUS定量参数。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用SNK-q检验，两组间比较采用独立样本t检验。TTP、PI、ER与PLC患者消融疗效、近期预后的相关性采用Spearman相关系数分析。通过受试者工作特征曲线(ROC)分析TTP、PI、ER预测近期预后的价值，采用决策曲线(DCA)分析TTP、PI、ER预测近期预后的临床效用。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同疗效患者的CEUS定量参数比较 110例PLC 患者经超声引导下射频消融术，完全缓解68 例，部分缓解26例，稳定13例，进展3例，缓解率为85.45%(94/110)。完全缓解患者TTP 较部分缓解患者长，PI、ER较部分缓解患者低，部分缓解患者TTP较稳定和进展患者长，PI、ER较稳定和进展患者低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 不同疗效患者的CEUS定量参数比较(±s)Table 1 Comparison of CEUS quantitative parameters among patients with different therapeutic effects(±s)

表1 不同疗效患者的CEUS定量参数比较(±s)Table 1 Comparison of CEUS quantitative parameters among patients with different therapeutic effects(±s)

注：与完全缓解比较，aP＜0.05；与部分缓解比较，bP＜0.05。Note: Compared with complete remission,aP＜0.05; Compared with partial remission,bP＜0.05.

疗效完全缓解部分缓解稳定和进展F值P值例数68 26 16 TTP(s)18.73±2.01 16.14±1.85a 14.07±1.62ab 45.818 0.001 PI(dB)40.76±4.29 46.81±5.30a 52.35±6.74ab 41.565 0.001 ER(dB/s)1.93±0.18 2.25±0.24a 2.61±0.27ab 76.305 0.001

2.2 CEUS 定量参数与PLC 患者消融疗效的相关性 经Spearman 相关系数分析结果显示，TTP 与PLC 患者消融疗效呈正相关(r=0.723，P＜0.05)，PI、ER与PLC 患者消融疗效呈负相关(r=-0.765、-0.843，P＜0.05)，见图1。

图1 CEUS定量参数与PLC患者消融疗效的相关性Figure 1 Correlation between CEUS quantitative parameters and ablation efficacy of PLC patients

2.3 不同预后患者的CEUS 定量参数比较 治疗后随访1 年，共有3 例患者失访(失访原因为联系方式变更、家庭住址变迁)，完成随访的107 例患者中存活86 例，死亡21 例，存活率为80.37%(86/107)。死亡患者TTP较存活患者短，PI、ER较存活患者高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 不同预后患者的CEUS定量参数比较(±s)Table 2 Comparison of CEUS quantitative parameters in patients with different prognosis(±s)

表2 不同预后患者的CEUS定量参数比较(±s)Table 2 Comparison of CEUS quantitative parameters in patients with different prognosis(±s)

预后死亡存活t值P值例数21 86 TTP(s)14.35±1.70 18.16±1.94 8.253 0.001 PI(dB)51.07±6.61 42.02±4.73 7.232 0.001 ER(dB/s)2.51±0.26 1.94±0.19 11.413 0.001

2.4 CEUS 定量参数与近期预后的相关性 经Spearman相关系数分析结果显示，TTP与PLC 患者近期预后呈正相关(r=0.436，P＜0.05)，PI、ER与PLC患者近期预后呈负相关(r=-0.392、-0.501，P＜0.05)。

2.5 CEUS定量参数预测近期预后的价值 以死亡患者为阳性样本，存活患者为阴性样本，绘制TTP、PI、ER 预测PLC 患者超声引导下射频消融术近期预后为死亡的ROC，结果显示TTP、PI、ER 预测的曲线下面积(AUC)分别为0.724、0.766、0.740，联合预测 的AUC 为0.937，大 于TTP、PI、ER单独预测的AUC (Z=2.758、2.216、2.407，P=0.006、0.023、0.015)，见表3 和图2。绘制DCA 评价CEUS 定量参数预测近期预后的临床效用，可见TTP、PI、ER 联合预测具有明显的正向净收益，在预测近期预后方面拥有良好的临床效用，见图3。

图2 CEUS定量参数预测近期预后的ROCFigure 2 ROC of CEUS quantitative parameters for predicting hort-term prognosis

图3 CEUS定量参数联合预测近期预后的DCAFigure 3 DCA of CEUS quantitative parameters for predicting short-term prognosis

表3 CEUS定量参数预测近期预后的价值Table 3 Value of CEUS quantitative parameters in predicting short-term prognosis

2.6 典型病例 病例一：PLC 患者，男，年龄58岁，块状型肿瘤，病灶数目1个，病灶最大径2.0 cm，超声引导下射频消融术治疗后达到完全缓解，CEUS 图像显示肝右叶消融后病灶内几乎未见明显微血流灌注，见图4。病例二：PLC 患者，女，年龄55 岁，块状型肿瘤，病灶数目2 个，病灶最大径2.8 cm，超声引导下射频消融术治疗后达到部分缓解，CEUS 图像显示肝右叶消融后病灶内可见少许微血流灌注，见图5。

图4 PLC患者肝右叶消融后病灶CEUS图像Figure 4 CEUS image of the lesion in the right hepatic lobe after ablation in typical PLC case

图5 典型PLC患者肝右叶消融后病灶CEUS 图像Figure 5 CEUS image of the lesion in the right hepatic lobe after ablation in typical PLC case

3 讨论

超声引导下射频消融术具有疗效可靠、可重复性强、并发症少等优势，对于直径5 cm或更小的初治和复发孤立性PLC均能获得长期生存率，特别是直径3 cm以下的病灶，能获得与手术切除相近疗效[12-13]。本研究结果显示，超声引导下射频消融术治疗PLC的缓解率为85.45%。进一步说明超声引导下射频消融术是治疗PLC的可靠方法。

CEUS 能定量评估肿瘤内微血管灌注情况，从而对肿瘤进行诊断和病情评估[14-15]。研究指出，CEUS定量参数与PLC病理特征及癌细胞增殖、凋亡相关基因表达量直接相关，能间接反映PLC的病理特征及恶性生物学行为，可作为PLC恶性程度评估的可靠参数[16-17]。本研究结果显示，不同消融疗效PLC 患者的CEUS 定量参数TTP、PI、ER 存在明显差异，疗效越好TTP 越大，PI、ER 越小，提示TTP、PI、ER 与PLC患者消融疗效有关。原因考虑为肝脏内血流丰富，发生PLC后病灶内部血管新生，进一步增加血流灌注，CEUS时造影剂随血液循环到达肿瘤组织时间缩短，且病灶组织内血流量增加致使病灶内造影剂富集，导致TTP减小，而PI、ER 增大。而超声引导下射频消融术后病灶组织被消除，TTP 增大，PI、ER 减小，且疗效越好，TTP 增大和PI、ER 减小越明显。本研究进一步经Spearman 相关系数模型分析发现PLC 患者消融疗效与TTP 呈正相关，与PI、ER呈负相关。说明TTP、PI、ER可间接反映PLC超声引导下射频消融术治疗效果，可能作为评估消融疗效的定量参数。

研究显示，采用超声引导下射频消融术治疗PLC患者的1年存活率为92.86%[18]。本研究中，PLC患者超声引导下射频消融术治疗的1 年存活率为80.37%，低于上述研究数据，这可能与样本量、患者年龄、肝功能Child-Pugh 分级、病灶数目等不同有关。本研究还发现，不同近期预后PLC患者的TTP、PI、ER存在明显差异，其中TTP与PHC患者近期预后呈正相关，PI、ER与PHC 患者近期预后呈负相关。由此可见，TTP、PI、ER 可间接反映PHC 患者近期预后，或许能作为预测近期预后的参数。本研究进一步通过ROC 曲线分析显示，TTP、PI、ER预测PLC患者超声引导下射频消融术近期预后为死亡的AUC均在0.7 以上，具有一定预测效能，特别是各参数联合预测的AUC达到0.937，预测效能良好。且DCA显示各参数联合在预测PLC 患者消融治疗近期预后方面拥有良好的临床效用。此外，有研究指出，生物学指标可应用于PLC 的预后预测[19-20]。在PLC患者肝动脉化学治疗栓塞术预后预测方面，CEUS 定量参数与血清学指标联合能明显提高预测敏感度和特异度[21]。由此可见，TTP、PI、ER 可为临床预测PLC 患者消融治疗的近期预后提供新的可靠方法。

综上所述，CEUS 定量参数TTP 与PLC 患者消融疗效、近期预后呈正相关，PI、ER 与消融疗效、近期预后呈负相关，各参数联合在预测PLC患者消融治疗近期预后方面拥有良好的临床价值。但本研究仍存在一定不足，如未探究CEUS 定量参数评估PLC 患者消融疗效的具体价值，且样本量较少，研究结果可能存在一定偏倚，未来工作中仍需进一步完善并深入探究。