非肌层浸润性膀胱癌手术治疗后复发研究进展

王以金, 傅广波, 杨 超, 茆 飞, 蒋鹤松

南京医科大学附属淮安第一医院 泌尿外科,江苏 淮安 223300

膀胱癌是以无痛性肉眼血尿为主要表现的泌尿系统恶性肿瘤,全球每年约有42万新发病例,死亡人数超16万,男性发病率约为女性的3～4倍[1]。非肌层浸润性膀胱癌是膀胱癌的常见类型,约占比75%～85%,经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是临床主要治疗手段,疗效确切,但是存在切除不彻底、术后复发率高及进展快等缺点,严重影响患者预后[2-3]。有研究报道,非肌层浸润性膀胱癌经TURBT治疗2～5年内进展性复发率高达50%,其中处于较晚期阶段患者约占比10%[4]。全球膀胱癌发病率逐年升高,不仅威胁患者生命健康,还给全球经济造成巨大负担[5]。关于非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT治疗后复发的影响因素较多,包括基础疾病、肿瘤数量、肿瘤分级及分期等,但国内外尚无统一定论。有研究报道,针对TURBT治疗后复发的影响因素进行有效干预,辅以术后化疗、放疗等,能有效降低术后复发率[6]。本文就非肌层浸润性膀胱癌TURBT治疗后复发现状、危险因素及防治措施予以综述,以期帮助临床医师及时调整治疗方案,降低术后复发率。

1 非肌层浸润性膀胱癌手术治疗后复发现状

近年来,随着人们生活环境、方式及饮食习惯的改变,膀胱癌发病率不断上升。非肌层浸润性膀胱癌是指癌组织局限于膀胱黏膜层与固有层,且尚未侵入肌层,在膀胱肿瘤中占比最高[7]。TURBT不仅是膀胱癌的重要治疗手段,还在疾病诊断、局部分期等方面发挥重要作用,已成为非肌层浸润性膀胱癌重要诊断与治疗方法。TURBT能通过环形电极产生的高温使病灶组织快速气化、凝固,并发挥切除病灶组织的目的,手术时间短且创伤较小,在非肌层浸润性膀胱癌治疗中已广泛应用[8]。即使TURBT的临床优势较突出,但该术式仍存在切除不彻底、手术视野小等缺陷,导致术后复发率较高,影响患者预后。董建庭[9]研究发现,对130例非肌层浸润性膀胱癌患者行TURBT治疗,术后2年内癌症复发者有27例,复发率为20.77%。高丽娜等[10]研究发现,200例非肌层浸润性膀胱癌患者行TURBT治疗的术后2年随访期间无复发,平均生存时间为(22.15±1.38)个月,2年随访结束后癌症复发患者有38例,复发率为19.00%。秦伟杰等[11]研究发现,经TURBT治疗后3年,102例非肌层浸润性膀胱癌患者中,32例患者出现癌症复发,复发率为31.37%。张申平等[12]对254例患者低危非肌层浸润性膀胱癌患者进行随访发现,81例发生肿瘤复发,复发率为31.9%。由此可见,非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT术后癌症复发率较高,临床应引起重视,加强预防及干预措施,降低癌症复发对患者带来的不利影响,改善患者预后。

2 非肌层浸润性膀胱癌手术治疗后复发的危险因素

非肌层浸润性膀胱癌手术治疗后复发的危险因素较多,如肿瘤数目、肿瘤分期、分化程度、免疫功能等[13-14]。孙国庆等[15]研究发现,肿瘤再发、数目多发、肿瘤分期T1期及肿瘤低分化均为术后复发的危险因素。薛炜等[16]经多因素Logistic回归模型分析得出,多发肿瘤、肿瘤临床分期高、肿瘤低分化及肿瘤再发是导致非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT术后复发的独立危险因素。杨诚等[17]研究发现,病理分级高级别、肿瘤直径≥30 mm、单次电切均为非肌层浸润性膀胱癌患者术后复发的独立危险因素。非肌层浸润性膀胱癌患者经二次电切术后仍存在复发风险,且肿瘤多发、肿瘤带蒂、肿瘤残余等均为二次电切术后复发的影响因素[18-19]。

肿瘤数目与术后复发之间存在密切关联。与单发肿瘤相比,多发肿瘤不仅数目更多,分部更散,而且易存在较多难以辨认的微小病灶,会导致TURBT治疗时无法彻底清除,遗漏较多微小病灶,术后复发时也无法发现,最终遗留的微小病灶继续生长发育,升高癌症复发风险。非肌层浸润性膀胱癌分期越高,肿瘤浸润组织更深,进而增加TURBT治疗难度,导致病灶难以彻底清除,术后残留组织易再次生长,重新形成病灶,因此术后复发风险升高。肿瘤组织浸润越深,患者术后接受灌注治疗时,药物难以进入深层组织,药物浓度低,治疗效果下降,这也是导致术后复发风险升高的原因。非肌层浸润性膀胱癌分化程度越低,肿瘤细胞越多,恶性程度更高,具有较大的生长潜能,更易侵袭周围组织,出现淋巴结转移,TURBT难以彻底清除,因此复发风险越高。非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT治疗后机体免疫功能呈抑制状态,免疫功能低下,为肿瘤复发、转移提供有利免疫微环境。除此之外,TURBT术后肿瘤复发受到发病情况为再发、肿瘤带蒂等多种因素影响,临床应积极分析非肌层浸润性膀胱癌患者经TURBT治疗后复发的危险因素,并针对危险因素采取有效措施干预,进而降低癌症复发率、改善患者预后。

3 非肌层浸润性膀胱癌手术治疗后复发的防治措施

术后复发率是评估患者预后的重要参考指标,通过二次电切术、膀胱灌注免疫治疗及化疗等方式能有效延缓或抑制肿瘤进展,降低复发率。二次电切术不仅可以发现TURBT术后原肿瘤周围黏膜及基底部位、其他可疑肿瘤部位的残余肿瘤组织,还可以帮助临床获得更准确的肿瘤病理分期,降低术后肿瘤复发率[20]。膀胱灌注的药物包括免疫抑制剂(卡介苗、干扰素)与化疗药物(吉西他滨、表柔比星等)两大类。卡介苗是结核分枝杆菌疫苗,能刺激机体,帮助患者在接种疫苗后产生抗结核的免疫应答,从而产生免疫细胞。因此,非肌层浸润性膀胱癌进行卡介苗膀胱灌注治疗后,可以促使局部膀胱黏膜产生类似抗结核免疫反应,药物通过局部细胞免疫反应或淋巴细胞的直接细胞毒作用等机制产生抗肿瘤作用,能够有效抑制肿瘤复发及进展。有研究报道,非肌层浸润性膀胱癌患者经TURBT治疗后给予膀胱灌注化疗,可将癌症复发率从70%降至20%[21]。吉西他滨属于新型抗肿瘤化疗药物,具有毒性小、作用机制独特、抗肿瘤谱广等特点,其进入肿瘤细胞后出现磷酸化,影响RNA与DNA的翻译及转录,同时滞留在体内,从而降低肿瘤复发率[22-23]。孙卫兵等[24]研究发现,吉西他滨联合卡介苗膀胱灌注组患者复发率为9.5%(4/42),低于单一吉西他滨组的26.2%(11/42)与单一卡介苗组的16.7%(7/42)。程全科等[25]研究结果显示,术后12个月,给予吉西他滨灌注化疗组复发率为21.43%,明显低于给予受吡柔比星灌注化疗组的47.06%。刘安全等[26]研究发现,与吉西他滨膀胱常温灌注相比,术后给予吉西他滨膀胱热灌注患者的不良反应更少,复发率更低。于顺利等[27]通过对118例行TURBT治疗的非肌层浸润性膀胱癌患者研究发现,给予红色诺卡菌细胞壁骨架膀胱灌注治疗患者术后5年复发率为25.5%(14/55),明显低于给予表柔比星膀胱灌注治疗的42.9%(27/63)。

此外,早期检测多种指标能有效预测术后复发及进展,降低术后复发风险。炎性反应为非肌层浸润性膀胱癌发生的重要影响因素,中性粒细胞可分泌血管内皮生长因子、白细胞介素16、白细胞介素1、肿瘤坏死因子等细胞因子,为肿瘤生长发育提供合适的微环境。有研究报道,术前1周高水平外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)患者术后复发风险升高,NLR对非肌层浸润性膀胱癌患者术后复发具有一定预测价值[27-28]。红细胞分布宽度与癌症、心血管事件、自身免疫性疾病等疾病的病理生理状态密切相关,是影响恶性肿瘤患者预后的重要因素。Fukuokaya等[29]研究发现,红细胞分布宽度可预测原发性非肌层浸润性膀胱癌患者的复发时间,帮助医师提前做出防治措施。杨孝杰等[30]研究发现,非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT治疗后,通过液态活检技术动态监测尿液中循环肿瘤DNA水平,能有效预测肿瘤复发与进展情况。有研究报道,非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT术前活性氧(reactive oxygen species,ROS)与细胞游离亚铁原卟啉(cells free ferrous protoporphyrin,FH)联合试验与术后复发之间存在明显相关性,ROS(+)/FH(+)患者术后复发风险显著升高[31]。因此,临床可根据术前FH/ROS联合检测结果为患者制定合理治疗方案,降低术后复发风险。

4 结语

综上所述,非肌层浸润性膀胱癌患者经TURBT治疗后具有较高的复发率,与肿瘤数目、分期、分化程度、免疫功能等多种因素有关,应加强危险因素的评估,并在术前、术后实施有效措施干预,降低术后复发风险,改善患者预后。