基于虚劳理论探讨骨髓增生异常综合征的分阶段论治

马慧淼 谌海燕 郭明 刘军霞 李玲 廖俊尧 廖婧 丁晓庆

骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndrome,MDS)包括一组高度异质性的骨髓疾病,是最常见的造血系统恶性肿瘤之一,其特征是髓系细胞分化及发育异常、外周血细胞减少、无效造血和高风险转化为急性髓性白血病 (acute myeloid leukaemia,AML)[1]。大约30%的MDS患者会在几个月到几年内发展为继发性急性白血病[2],且在高危MDS患者中更为常见和迅速。然而,人们对MDS进展为AML的确切机制知之甚少。在治疗药物方面,根据个体化差异,患者对药物反应率是有限的,大多数患者在2年内进展,只有少数患者有资格接受异基因造血干细胞移植这种唯一可能治愈的疗法。此外,与原发性AML相比,MDS继发的AML更难治愈,预后往往更差。延缓MDS进展的中西医治疗新策略有待发现。由于现代各中医医家对本病病机的认识不同,暂未形成统一的治疗原则,临床多统以解毒扶正为主,未能满足MDS患者个体化治疗及针对其疾病进展的阶梯性治疗需求。因此,根据MDS疾病发展规律,探索中医分阶段治疗原则具有重要意义。

MDS的中医病名,在2008年[3]由现代医家统一命名为“髓毒劳”。然而根据MDS最为特征的贫血、乏力等临床症状,MDS既往可被归入“虚劳”的范畴中。MDS病情进展为继发性白血病,可出现消瘦虚弱、肝脾、淋巴结肿大、骨痛、感染发热等症状,又可归为“积聚”“蒸病”“劳瘵”等难治病症[4]。“虚劳”病名的出现,最早可追溯到《黄帝内经》,并由《金匮要略》确立。在历代各医家长期的经验总结中,“虚劳”的概念变得逐渐完善,提出了疾病由“虚”至“损”,又至“劳”“瘵”的发展过程。华佗所作《中藏经》中论述了虚劳疾病由轻到重的发展和预后判断[5];《不居集》[6]中亦有“先因劳而致虚,由虚而致怯,怯久而致损,故痨瘵自渐而深”之说,认为虚损病深则为劳瘵。

本课题组临床研究发现MDS至AML发展恶化进程中,与“虚—损—劳瘵”演变进程极为相近,MDS危险分层和中医证候分型之间亦存在着相关性及规律性[7],因此探索中医分阶段治疗的意义显得尤为重要。目前对于MDS的中医辨证施治尚未统一,笔者通过整理归纳虚劳专著,结合现代临床,基于虚劳理论就MDS分阶段论治原则作一探讨。

1 MDS前期:虚劳当治其未成

MDS发病人群以老年人为主,造血细胞中的体细胞突变导致克隆性扩增,通常是在人类衰老过程中获得的。在还没有MDS症状的情况下获得性体细胞突变驱动的克隆性扩增,西医定义为未定潜能的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential,CHIP),相当于血液肿瘤的前体状态[8]。老年患者多阴阳渐虚、脏腑渐衰,气血易亏,精力不长,此为未成劳损的本虚阶段。对于MDS前期,也就是CHIP阶段的治疗,中医西医都较少报道。MDS起病隐匿,早期症状通常不明显,多是体检时发现,一经诊断往往已是进展期,故在疾病未成时,应积极避免和遏止促进疾病发生、发展的危险因素,密切监查高危人群的身体状况。正如《素问·四气调神大论篇》云:“不治已病治未病,不治已乱治未乱,此之谓也。”

《理虚元鉴》提出“虚劳当治其未成”,并归纳了六节、八防、三候、二守、三禁的原则,强调虚劳病的早期审查和防护[9]。“虚劳之人,其性情多有偏重之处”,针对五志七情之病,非药石所能疗,宜节嗜欲、节烦恼、节忿怒、节辛勤、节思虑、节悲哀,以养脏腑精神。“虚人再经不得一番伤寒、或一番痢疾”,因此应防范风寒暑湿燥,以补阴阳之偏。二守则是指患者的长期服药和摄养。慢性病不是一蹴而就,中医药治疗通常需要持之以恒,长期坚持调养身心,才可使得疾病达到良好的治疗效果,改善虚劳症状,预防疾病发展。虚劳三禁中所述禁燥烈、苦寒类、伐气类药物,此类药物对于年老体弱之人,会加重虚损的发生,且“饮食所禁,亦同药饵”。因此,对于还未确诊为MDS却有高危因素的患者需秉持及时调理情志、防范四季邪气,慎用攻病药物的养护原则,治疗原则可遵循扶持、温平顺气、补虚中和之剂,做到未病先防。

2 低危MDS:虚损已成先辨阴阳,重肺脾肾三脏

MDS疾病中的难治性血细胞减少及其相关并发症是两大难题,MDS相对低危患者的贫血、出血倾向轻重不一,且其脏腑虚损兼证症状多样化,《虚劳要旨》所云:“独怪虚劳之侯,偏多于他症。”现代医家谢淑红[10]认为本病初期以气血两虚为主,治疗扶正补虚为主,重在改善贫血等症状。本课题前期临床发现,低危MDS证型多偏向于气血两虚证及脾肾两虚证[7]。患者临床表现个体化差异较大,MDS贫血、出血症状需要与复杂的虚劳症状相结合,临证审治,以脏腑阴阳辨证为要。

2.1 治疗失血首辨阴阳,见症施治

《虚损起微》云:“盖虚损之虚,有在阳分,有在阴分,其病尚浅,或用益火,或用滋阴,见症施治,各有宜也。”虚劳病尚未深时,若有阴阳偏胜症状,治疗虚损首辨阴阳:“虚损之由,不论酒色劳倦、七情内伤,皆能至此,而唯阴阳之辨为最要。”

失血的病理与阴阳失调有关:“阴平阳秘,五脏调和,何失血之有?”MDS患者偏阴虚之人,临床表现为发热烦躁、唇干舌燥、口疮、吐血衄血、大便燥结等症状;阴虚者多热,建议用药宜甘凉醇静之物,大忌辛温偏,如加减一阴煎、六味地黄丸等药物。临床MDS阳虚之患者,则有畏寒、气短、面目苍白、神疲乏力、食少腹痛、飧泄等症状。阳虚多寒,补阳宜用辛甘温燥之剂,三焦阳气大虚之人可用六味回阳饮,如若真阳失守,火不归元而大吐大衄,宜右归饮或八味地黄汤加减。对于MDS并发的出血症状,也需辨别寒热阴阳。有无火症或寒症而出血。“人之病,或为阳虚,或为阴虚。阳虚之久者阴亦虚,终是阳虚为本。阴虚之久者阳亦虚,终是阴虚为本”,虚劳患者最初的阴阳偏盛,最终会导致阴损及阳、阳损及阴,因此在治疗MDS初期病程中平衡阴阳是不可忽视的治疗原则之一。

2.2 治虚损以脾肺肾三脏为要

清代医家姜天叙在其《风痨臌膈四大证治》[11]中所言“虚是气血不足,损是五脏亏损”,阐述了虚损脏腑治疗的重要性。在MDS症状中,除了全血细胞减少、贫血、出血、发热,常见的症状包括:肺虚之气短、咳嗽、胸闷憋气;心虚之心悸、头晕;脾虚之纳差、腹胀、恶心;肝虚之耳鸣,视物模糊;肾虚之畏寒、腰痛、骨蒸等兼证,与虚劳五脏传变、气血逐步衰败密切相关。《理虚元鉴》云:“治虚有三本,肺脾肾是也,肺为五脏之天,脾为百骸之母,肾为性命之本,治肺治肾治脾,治虚之道毕矣。”《虚劳要旨》:“惟临症审治,要不外肺脾肾三经为治之扼要。”总结前人治虚专著,认为脾、肺、肾三脏为虚劳成因的关键。

脾胃乃后天之本。“脾统血,血之营运上下,全赖乎脾,脾阳虚则不能统血,脾阴虚又不能滋生血脉。”无论是虚劳还是血证,均强调补脾的重要性。《虚损启微》认为虚劳脏腑传变以脾胃为关键。MDS患者因年老体衰或后天失养造成虚损,精气血已然损耗,若脾胃之气不足,生血乏源,加重疾病进展,健脾治疗尤为关键。肺为华盖,位于诸脏之上,司诸脏之治节,如《类经》所述:“肺主气,气调则营卫脏腑无所不治。”汪绮石云:“肺司治节之令,乘清肃之化,外输精于皮毛,内通调乎四渎,故饮食水谷之精微,由脾气蒸发之后,悉以肺为主,上荣七窍,下封骨髓,中和血脉,油然沛然,施于周身。”《血证论》认为“肺中常有津液”,《理虚元鉴》则认为阴虚成劳之症皆统于肺,虚劳所成与肺关系密切。《内经》言“诸气皆属于肺”,《温病条辨》谓“血虚者,补其气而血自生”,古代医家早已有肺生血之说,失血证亦可从肺论治。现代实验也从微观上证明肺是血小板生物发生的部位,也是造血祖细胞的宿主[12]。针对MDS等造血系统恶性肿瘤,中医治疗要兼顾治肺。“肾为先天之本,五脏六腑之根本。”洪缉庵在其书中所述“凡患虚损者,实惟肾水之亏,十居八九”,认为肾元亏虚是虚劳的一大重要病因病机。肾水亏虚,母病及子,肝失所养,肝不藏血,加重患者出血症状;“肾水亏则心肾不交,而神色败;肾水亏则盗伤肺气,而咳嗽频。”MDS现代中医病名“髓毒劳”,髓代表病位。肾主骨生髓,主藏精,精血互生。若肾不足,骨髓失养,不能化生精血,导致精亏血少,形羸气弱,呈现一派虚损之象。

五脏相通,移皆有次。因此MDS疾病已成,应遵循脏腑阴阳的辨证原则予以个体化治疗,而非一方涵盖所有病程,调和阴阳、补其脾肺肾虚劳之本,减缓MDS的恶性进展。

3 MDS后期:劳瘵治疗重在阴分与祛瘀

“劳极”“劳瘵”是虚劳发展中较为严重的阶段。沈金鳌在《杂病源流犀烛·虚损痨瘵源流》[13]中云:“五脏之气,有一损伤,积久成痨,甚而为瘵。痨者,劳也,劳困疲惫也。瘵者,败也,赢败凋敝也”。古代医家记载的劳瘵症状类似MDS高危期或转为白血病期的表现:消瘦、盗汗、发热、咯血、衄血、淋巴结肿大等,此期患者预后极差。MDS患者由低危进展到高危甚至白血病过程中,随着正气愈损,致使脏腑衰败,痨瘵自渐而深,毒邪加重,继而转为恶性肿瘤,影响预后转归。聚焦MDS的分子机制,发现低危型到高危型MDS患者由凋亡过度转为凋亡不足,从自噬减少转为自噬相对增加,对中医病机转化和证候变化研究具有重要意义[14]。黄中迪[15]认为高危期患者化疗后气阴虚损症状加重,因此证候以气阴亏虚、日久致瘀毒内结多见,临床施治以益气养阴、扶正祛邪为主。结合劳瘵、劳极的阶段治疗原则,MDS后期重在顾护阴分与祛瘀。

3.1 邪实渐深需祛瘀解毒

前期研究[7]发现,高危组MDS患者比低危组更高龄,且瘀血内阻证更为多见。陶雨晨等[16]发现,在由MDS-难治性贫血至AML发展恶化进程中,其主要病机逐渐由正虚向瘀毒演变。张文静等[17]认为“邪热炽盛、毒瘀阻滞”与高风险转为白血病的MDS-EB-2型相互联系较其他证型密切。《医学衷中参西录》言“劳瘵之人,其血必虚而且瘀”,《理虚元鉴》云“夫劳极之候,血虚血少,周身血走隧道,悉痹不流,而营分日虚,于是气之所过徒蒸瘀血为热,热久则蒸其所瘀之血……遂成尸疰瘵症”,可见虚劳后期瘀血是成为“瘵症”之因。高危MDS时期,正气已虚而邪实加深,随着疾病进展到末期,气血不运而成积,因虚生瘀,气血俱虚,无力祛邪,导致邪毒渐深,发为血癌。《慎柔五书》记载仲景百劳丸组成为当归、乳香、没药、人参、虻虫、水蛭、桃仁、大黄,主治一切劳瘵积滞,重在祛瘀生新。

3.2 劳瘵之虚深在阴分

《景岳全书》[18]:“虚损之虚,有在阴分,有在阳分,然病在未深,多宜温补;若劳瘵之虚,深在阴中之阴分,多有不宜温补者。”《虚损启微》亦云:“劳瘵之症,特不过阴虚之极深极重者耳!”MDS后期患者血三系降低明显,中性粒细胞缺乏,肺部容易出现细菌、真菌感染症状,出现发热,属于阴虚之极,邪热炽盛。治疗此阶段虚劳,除了祛瘀之外,还需注重其阴分。《理虚元鉴》中百部清肺汤及獭爪丸,均用生地、桔梗、沙参、丹皮、麦冬、地骨皮滋阴清虚热之品,亦可借鉴。《虚劳要旨》治疗劳极,用叶氏劳损方:牛骨髓、羊骨髓、猪骨髓、芡实、山药、茯神、枸杞等,治疗肌肉消瘦、精髓亏耗,以血肉有情之品充养,为MDS转化白血病化疗后肾精受损、骨髓造血功能低下的患者提供了宝贵的治疗经验。

因此,邪热炽盛、毒瘀阻滞证为MDS后期的转归。此期治疗,结合虚劳治疗理论,治疗原则需在扶正基础上,清热、祛瘀、充养精血,以延长疾病生存期。

4 小结

目前各医家对于MDS的中医病因病机、辨证施治尚未统一,现未有成熟的分阶段治疗方案。针对MDS的中医治疗多停留于既定的辨证分型,不能满足MDS患者临床症状多样性、个体化及疾病发展特异性的特征。结合前期临床经验,笔者发现随着MDS进展,正虚愈甚,邪毒瘀并进而发展成血癌,这与虚劳疾病中“虚—损—劳瘵”的演变规律高度契合,虚劳贯穿MDS始终,疾病早期因虚致病,疾病后期因病致劳。因此,笔者提出结合虚劳专著中治则的演变对MDS分阶段论治,虚劳未成时注重未病先防,虚损已成时根据个体化阴阳脏腑辨证防止传变,疾病后期重用养阴血清虚热祛瘀等法改善转归。以期为中医药防治MDS提供理论依据,进一步提高中医中药治疗MDS的临床疗效。