火针治疗带状疱疹后遗神经痛的机制研究进展

王 兰 陈盈颖 邓艾玫 李世华 王 伟 张 英*

（1.云南中医药大学，云南 昆明，650500；2.昆明医科大学第六附属医院针灸推拿科，云南 玉溪，653100；3.解放军总医院京中医疗区定阜街门诊部，北京，100009）

带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是临床上令人棘手的慢性神经性疼痛综合征，其疼痛表现形式复杂，并且时间可持续数月到数十年不等，让患者常因疼痛而坐立难安、躁扰不宁，甚者还伴有焦虑、抑郁和睡眠障碍等，使患者的日常生活与工作不堪其扰。同时PHN 也是带状疱疹（herpes zoster，HZ）最常见且难以被治愈的并发症[1]。近年来，PHN 的发病率一直稳增不减，尤其在高龄人群中形势更为严峻[2]。但是目前主要的药物治疗却存在程度不一等不良反应、产生耐药性、镇痛效果不显及疼痛反复发作的缺点[3]。同时PHN 危险因素复杂，临床治疗时常因患者的基础疾病、高龄使得治疗手段拘谨，进而影响疗效[4]。

针灸疗法一直是中医学的瑰宝，可通过疏通经脉，调节血气，平衡阴阳，调和脏腑，从而防治疾病。针灸疗法适应证广泛，优势病种涉及内、外、妇、儿、五官等各个方面，尤其在治疗“痛证”方面更是直达病所，疗效甚高，同时还具有双向调节、操作简单、耗材低廉等优点而被临床广泛应用[5-6]。火针是针灸疗法的一种，同时结合了“针刺”与“高温”的优势，火针为热性，却可以治疗寒热虚实各类疾病，借其“热”性，可温经散寒，激发阳气，而用于虚寒性疾病的治疗[7]。同时也因火针“热”性，可开泻门户，散结消肿，而用于实热性疾病，该疗法补泻兼顾，因此临床上治疗PHN 疗效甚佳[8]。近年来，火针的相关机制研究得到了不错发展，现从近年文献研究出发，对其机制进行梳理及分析。

1 带状疱疹后遗神经痛的定义

PHN 主要表现为HZ 的疱疹结痂脱落或皮损愈合后，受带状疱疹病毒（Varicella zoster virus，VZV）感染神经所支配的区域仍然存在持续或反复发作的剧烈疼痛、痛觉过敏或痛觉超敏[9]。目前，多数研究将PHN 的发作时间定义在疱疹消退的1～6 个月后[10]。但这种定义饱含争议且缺乏数据支撑。KIM 等[11]最新研究通过红外热成像技术来测量HZ 患者皮肤温度变化发现，在HZ 发病后的第12 周患者皮肤温度由“热模式”转化为“冷模式”，以此估计VZV 诱导的皮肤炎症反应结束的时间点为发病后第12 周，同时认定第12 周是PHN 确切的时间标准，这与多数研究的定义一致。

2 PHN 的病因病机及危险因素

中医学将PHN 归属于蛇丹痛范畴，基本病机主要体现在“不通则痛”和“不荣则痛”两个方面，但是以“不容则痛”为主要病机[12]。PHN 患者常因禀赋不足、正气亏虚、虚不胜邪导致HZ 的发生，正虚则无力抗邪，遂致余毒留恋，一则余毒影响气血正常运行，脉络瘀滞，毒邪留存，故不通则痛，二则余毒未清，正邪交争，继续耗伤气阴，导致经络失于濡养，故不荣则痛，虚愈甚而痛愈甚[13]。西医上，PHN 的具体病因尚无完全定论，现已发现该病所涉及的病理变化主要为相应的神经源性炎症、神经兴奋性增高、神经脱髓鞘改变、 坏死等神经可塑性变化和交感神经系统的异常等[14]。目前主要认为PHN 所表现的疼痛与相应神经损伤后的变化密切相关，如中枢及周围神经炎症、神经传导异常、电生理改变，其他较为重要的机制则与机体免疫状态和精神因素有关[15]。

PHN 的危险因素众多，除了年龄因素在国内外被公认是最重要的危险因素之一外，急性期带状疱疹临床特征的严重程度也与患者继发PHN 的风险高度相关，如前驱痛及发病期疼痛的严重程度、皮疹的多少、皮损的分布及面积、有无皮损继发感染等[16]。而FORBES 等[17]研究则表明，女性患PHN的风险比男性更高。此外，PHN 的发病可能还与一些伴随疾病密切相关，主要包括糖尿病、白血病、淋巴瘤、哮喘、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等严重影响机体免疫能力的疾病[18]。因此，在临床上治疗该病时，医生常需考虑患者的各种机体条件而在治疗方案上被掣肘。

3 火针治疗PHN 作用机制的梳理探析

3.1 干预疼痛信息的传导

疼痛是PHN 促使患者就诊的主要原因，疼痛的产生原理是疼痛信息的传递，因此干预疼痛信息的传导对于该病的治疗意义重大。P 物质（substance P，SP）可以介导外周伤害性刺激信息，参与脊髓水平的痛觉传导和调制，同时具有致痛和镇痛的双重调控作用[19-20]。神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）是P 物质的受体之一，SP 和NK-1 的浓度变化可以反映患者神经性疼痛的程度。张安东等[21]将120 例PHN 患者分为对照组（脉冲射频疗法）和治疗组（脉冲射频疗法+火针疗法），结果表明脉冲射频配合火针疗法临床疗效明显得到提高，更加有效缓解疼痛，改善PHN 患者的睡眠质量、抑郁情绪及生活质量，同时使血清中SP 和NK-1 的水平下降更加明显。张英等[22]、徐彬彬等[23]则通过研究证明火针疗法可以有效下调机体的SP 水平、干预疼痛信息的传导，从而明显缓解带状疱疹的局部神经痛。这些证据初步表明火针疗法的作用机制与降低PHN 患者血清中SP 及NK-1 水平相关。

3.2 提高疼痛阈值，促进神经修复

提高疼痛阈值是治疗PHN 的另一有效途径，李雪薇等[24]通过在SD 大鼠上使用火针点刺相应夹脊穴、阿是穴、心腧穴及胆俞穴，对比模型组后发现火针疗法可明显改善PHN 模型大鼠的疼痛反应，升高大鼠机械缩足反射阈值，同时实验还表明火针疗法下调了可被PHN 启动的转录因子NF-κBp65的含量和表达。说明火针缓解PHN 疼痛的机制之一可能与抑制NF-κBp65 的活性有关，从而减少核因子-κB（NFκB）核反应的激活。NF-κB 是导致疼痛的重要蛋白转录因子，参与神经性疼痛的调控，在脊髓损伤后NF-κB 信号通路可减轻神经炎症反应并且促进神经功能恢复[25-26]。

李晶晶等[27]的研究表明，PHN 模型大鼠经VZV 造模后痛阈降低，组织中腺苷、一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）含量明显减少，经电针和岭南火针治疗后，原本低于正常水平的腺苷、AMP、ADP 含量开始升高接近于正常水平，但是岭南火针的维持时间（120 min）明显优于电针（90 min），在90～120 min 时，岭南火针组的腺苷浓度明显高于电针组，虽然岭南火针在镇痛方面起效时间较电针长，但具有更加稳定且持久的优势。腺嘌呤核苷是抑制性神经传导物质，其受体能够调节神经递质释放，降低神经元兴奋性，具有保护神经的作用，火针治疗后能够使其水平升高，反映出火针具有促进神经修复的功能。

3.3 激活疼痛的相关通路

王鑫栋[28]通过研究发现，火针能够抑制PHN 模型大鼠的机械痛觉过敏，改善热痛迟钝现象，激活大鼠环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）通路，使PHN 模型大鼠的cAMP、PKA、香草酸瞬时受体亚型1（TRPV1）显著上升，从而降低机械刺激阈值、热刺激阈值。cAMP 与PKA 参与多种细胞生理调控过程，cAMP/PKA 信号通路与神经系统中神经突触的可塑性有关，TRPV1 通过诱导外周/中枢致敏参与多种形式的疼痛形成，三者皆与神经性疼痛关联密切，同时该实验中使用cAMP/PKA 通路抑制剂和激动剂验证了该通路参与PHN 的发生发展[29]。王鑫栋等[30]的研究证明火针干预后，PHN 大鼠背根神经节中PKA、TRPV1、磷酸化香草酸瞬时受体亚型1（pTRPV1）的蛋白表达均显著上升，pTRPV1 的蛋白表达明显高于TRPV1，这表示出现TRPV1 的磷酸化，表明火针成功激活了PHN 模型大鼠的PKA-TRPV1 通路。火针具备激活疼痛相关通路的功能是火针治疗PHN 的另一重要机制。

3.4 双向调节炎症反应

火针疗法对PHN 炎症反应的调节是双向的，能够促进抗炎因子和促炎因子的平衡，同时也是当前火针治疗PHN 机制研究最为广泛的一部分。李学玲[31]采用火针拔罐+雷火灸治疗PHN，结果表明与口服西药相比，该疗法更能降低PHN患者机体的白细胞介素-6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）水平，同时升高白细胞介素-10（IL-10）水平、改善睡眠状态。张远红等[32]观察到火针与腕踝针的联合应用显著增加了基础常规西药的镇痛疗效，同时下调IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子水平。刘刚等[33]采用活血化瘀膏方外敷联合毫火针刺治疗PHN，发现该疗法较常规西药（甲钴胺分散片+普瑞巴林）能更加有效地降低炎性因子TNF-α、前列腺E2、IL-6 水平，升高β-内啡肽（β-EP）水平。李晶晶等[34]的研究也验证了火针疗法能使PHN 患者血清中β-EP水平持续稳步升高。黎金凤等[35]观察到火针能够有效缓解血瘀型PHN 患者的神经性疼痛，同时有效下调血清脑源性神经差异因子、IL-10 及IL-6 水平，改善患者生活质量和睡眠质量。赵爽[36]的研究则表明火针可以调节PHN 患者的CRP水平。上述研究表明火针对多种炎性因子具有一定调节作用，但是研究质量参差不齐，且观察指标多有重叠。

3.5 双向调节免疫功能

研究认为机体免疫功能被抑制是PHN 的风险因素之一，PHN 的疼痛程度也被证明与T 辅助细胞（Th）1/Th2 等免疫和炎性因子显著相关[37]。在调节免疫功能方面，火针既能调动机体不足的免疫成分，又可抑制过度的免疫反应。刘畅等[38]通过实验发现，火针相较于常规西药、艾灸治疗能更加明显地升高PHN 模型大鼠CD3+、CD4+百分比，降低CD8+百分比、调节CD4+/CD8+，同时火针能够调节PHN 大鼠血清中Th1/Th2 免疫相关因子平衡和T 淋巴细胞亚群水平，辅助性T细胞在机体免疫反应过程中扮演着重要角色，这或许是火针治疗PHN 发挥积极作用的机制之一。黄梅等[39]的研究发现，在泛昔洛韦常规治疗的基础上配合火针拔罐加龙胆泻肝汤显著增加临床总有效率，上调CD4+百分比、CD4+/CD8+，降低CD8+百分比，佐证了火针可能通过调节T 淋巴细胞亚群来缓解PHN 患者疼痛，促进疾病转归。李凌霄等[40]以带状疱疹急性期神经痛患者为对象，发现火针能够降低血清IL-10 水平，减轻致炎因子对神经的损伤，从而发挥调节免疫和抗感染的作用。杜晓晖等[41]采用活血散瘀汤联合火针治疗PHN，对照组采用肌肉注射维生素B12、干扰素α-2b 并口服盐酸伐昔洛韦，经治疗后发现两组患者血清白细胞介素-2（IL-2）明显上升，IL-6 水平明显下降，但是火针组的改善明显优于对照组。当IL-6 长期维持在高水平时，会致使神经系统损伤，火针疗法对神经的保护作用可能与降低高水平的IL-6有关。

3.6 促进局部微循环，改善机体代谢

火针的高温对皮肤的刺激相当于皮肤Ⅰ度-浅Ⅱ度烧伤，当火针的热刺激渗透到肌层时，可使针刺部位的局部血管扩张，使针刺的局部组织充血，促进病变区域的微循环与新陈代谢，促进皮层下的条索、结节吸收[42]。火针产生的灼伤痛感还能够增强机体的应激性，可加速局部和系统的自我调节，同时火针的高温可以直接杀死针刺部位的微生物，促进机体炎症因子的吸收和代谢，从而达到抗感染的目的[43]。

4 总结

带状疱疹后遗神经痛的病机往往虚实夹杂，火针治疗该病的优势主要体现在火针可利用其散、消、排、引、攻的特性来破解PHN 患者机体旧的病理状态，同时借用助、壮、补、温的特性来温补脏腑、温经祛寒，先破而后立，有助于PHN 患者机体重建新的生理稳态，“祛邪”与“扶正”兼顾[44]。火针针刺后留下促进瘀、火、毒、湿等邪外排的通道，实邪已除，则局部气血疏通，通则不痛，谓之“祛邪”；火针属阳，可鼓舞人体正气，正气充足，气血以生，荣则不痛，此谓“扶正”，补泄兼顾，使得邪去正安，故病从得愈。

火针作为外治疗法，疗效显著，临床适用范围广，弥补了西医治疗手段的不足，减少了西药的不良反应，规避了因免疫抑制、肝肾损伤、高龄等因素造成的风险，同时兼顾改善睡眠和负面情绪，提高了患者的生活质量，并且降低了疼痛复发率。在西医学上，PHN 的发病与VZV 病毒对机体的神经系统造成的不可逆损伤有关，同时涉及局部神经压迫、炎症反应、免疫功能和心理因素等多个方面，采用现代化的检验手段发现火针可以从干预疼痛信息的传导、提高疼痛阈值、激活疼痛相关通路、神经损伤的恢复、双向调节机体的炎症及免疫功能状态而发挥积极的治疗作用，从西医角度也体现了火针“标本兼顾”，与中医理论不谋而合。

当前，火针的作用机制研究仍有不足。首先，动物模型的建立不能完整体现PHN 的病机，现有研究PHN 模型的建立，多以“实”为主，极少体现“虚”的一面，这个局限性可能与人类是VZV 唯一宿主有关。其次，多数临床研究所采取的对照组和观察组设置过于随意，通常只取决于研究人员的个人主观经验，观察组常多种疗法联用，难以了解火针疗法的真实疗效，而且目前尚无研究对单独火针疗法及火针与其他疗法联合应用的优势差异进行比较。同时部分研究的试验组是在对照组的基础上加上火针疗法，不能形成有效对照，这使得研究的可信度大打折扣。再有，研究还存在着盲法、随机交待不清的问题，也缺乏高质量的多中心随机对照试验。目前，有关火针治疗PHN 的机制主要在探讨火针对炎症和免疫反应因子的调节，多个研究之间的观察指标存在重叠情况，这提示我们当前的研究状态创新性不够，同时PHN 主要与中枢/周围神经的功能异常有关，而火针对于神经损伤、电生理的调节研究却十分缺乏。虽然目前来看火针治疗PHN 的疗效是肯定的，又作为一种绿色高效的治疗手段值得在临床应用，但是为了在国际上进一步促进火针的临床应用，现还需更深层次、更高质量的研究。