基于FAERS数据库的巴瑞替尼不良反应的信号挖掘与分析

骆巧，李刚

［1.锦州医科大学十堰市人民医院研究生培养基地，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民医院，湖北 十堰 442000］

Janus 激酶（Janus kinases,JAKs）是一种多结构域非酪氨酸激酶受体，在细胞信号转导中具有关键作用。可以通过使用JAK 抑制剂靶向JAK 相关途径以治疗血液肿瘤学、风湿病学、皮肤病学、胃肠病学等系统疾病［1］。巴瑞替尼，商品名为艾乐明、Olumiant，是一种选择性JAK 抑制剂，于2018 年5 月在美国获批上市，2019 年6 月在中国获批上市［2］；目前可用于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、特应性皮炎、斑秃、肿瘤等疾病的治疗［3-6］。日本和美国别于2021 年4 月、2022 年5 月批准该药用于新冠肺炎（COVID-19）的治疗［7-8］。巴瑞替尼常见的不良反应包括感染、静脉血栓栓塞、恶性肿瘤、消化道穿孔等［9］。因巴瑞替尼在我国临床上使用时间较短，安全性研究的数据较少，本文拟对美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）数据库中巴瑞替尼的不良事件（adverse drug event,ADE）进行统计分析，为该药的安全合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

在OpenVigil 2（https：//openvigil.sourceforge.net/）中，以药品名称“Baricitinib”和“Olumiant”为关键词检索FAERS 中2015 年1 月1 至2022 年9 月1 日所有数据，剔除重复报告，得到以巴瑞替尼单药为首要怀疑药物的ADE 报告共6 344 例。

1.2 数据标准化

本研究采用国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）25.1版本中药物不良反应术语集的首选术语（Preferred Term,PT）和系统器官分类（System Organ Class,SOC）对相关ADE 事件进行分类和描述。

1.3 方法

本研究通过比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio,ROR）法和比例报告比值（proportional reporting ratio,PRR）法进行数据整理及清洗。其算法基于四格表（表1、表2），ROR的判断标准为95%CI 下限＞1；PRR 的判断标准为95%CI 下限＞1，报告例数≥3 且PRR≥2；信号数值越大表示信号越强，说明巴瑞替尼与目标ADE 的统计学关联越强［10-11］。

表1 比值失衡测量法四格表

表2 计算公式及信号监测阈值标准

1.4 结局指标

对符合风险信号检测标准的巴瑞替尼相关ADE 报告进行提取，分析ADE 报告的基本情况及分布特点，并与巴瑞替尼药品说明书对比，挖掘说明书上未提及的ADE。

2 结果

2.1 描述性结果

于2015 年第一季度至2022 年第三季度中在FAERS 系统中共检索到7 201 690 例巴瑞替尼相关ADE，其中以巴瑞替尼为主要怀疑对象为6 344例。为了得到较强信号和较高频次的ADE，通过ROR 和PRR 法多重筛选，选取95%CI 下限＞1、报告例数≥3、PRR≥2 且χ2≥4 的报告2 368 例。分析年龄、性别、结局、上报国家等基本情况可知，巴瑞替尼ADE 主要发生在46 岁以上患者，尤其是66 岁以上者；上报国家以美国居多，占61.19%，中国报告率约为0.38%，女性偏多，见表3。其中，住院是报告的不良事件中最常见的后果，为978 例（占41.30%），死亡和危及生命分别为420 例（占17.74%）和324 例（占13.68%），见图1。

图1 巴瑞替尼不良事件的基本信息

表3 巴瑞替尼不良事件的基本信息（n=2 368）

2.2 信号监测结果

通过MedDRA 25.1 版本中药物不良反应术语集的PT 和SOC 对数据进行整理，并去除各类损伤、中毒、检查、操作及手术并发症、感染、局部感染、社会环境、肺部疾病、治疗产品无效、面部瘫痪、呼吸系统疾病、鼻窦疾病、囊肿等无法判断ADE 的PT，获得PT 共59 个及1 731 个ADE。结果显示，在使用巴瑞替尼的不良信号中，最常见为血栓栓塞事件，占20.91%，其他常见不良事件有感染，最常见感染部位为呼吸系统，其次为全身感染，如菌血症、毒血症等。值得注意的是，急性胰腺炎、脑卒中、感染COVID-19、血小板及白细胞增多等在巴瑞替尼说明书中并未提及。且新冠肺炎感染率高达7.51%，居ADE 第二位，见表4。报告序数前12 位SOC 见图2。其中发生不良反应最常见的系统器官为血管及淋巴管，该系统中最常见ADE 为血栓栓塞事件，占该系统的构成比高达70.57%。这与巴瑞替尼说明书上不良反应说明一致。但呼吸系统最常见的ADE 为COVID-19，这在巴瑞替尼的说明书中并未收录。见表5。

图2 巴瑞替尼不良反应累计各系统信息

表4 巴瑞替尼常见的不良信号（n=1 731）

表5 巴瑞替尼各系统中前5 位ADE 情况

3 讨论

本研究获得的巴瑞替尼不良事件涵盖了说明书提及的静脉血栓、感染、疱疹病毒感染、诱发肿瘤、肝功能异常、血脂代谢紊乱、结核等信息，说明了本研究的可靠性。本研究发现使用巴瑞替尼的ADE 事件中，血栓栓塞事件共362 例（20.91%）。导致血栓栓塞事件风险增加的疾病有恶性肿瘤、急性心肌梗死、活动障碍及包括RA 及SLE 在内的免疫介导的疾病［12］。JAK 家族有四个成员，包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶（Tyk）2。巴瑞替尼选择性抑制JAK1、JAK2，以及在较小程度上抑制Tyk2 和JAK3。各种JAK 抑制剂的毒性略有不同；越来越多的证据表明，JAK抑制剂可能不适合有感染和血栓栓塞事件风险的患者［13-15］。

本文的研究结果表明，女性关于巴瑞替尼不良反应的报告比例高于男性（54.31%vs.41.55%），这可能是由于RA、SLE 等疾病好发于女性，其女性与男性的比例为3∶1［16-17］。这导致女性更有可能暴露于巴瑞替尼的治疗，从而增加了女性有关巴瑞替尼不良反应的报告率。此外，阳性信号中提示消化道穿孔情况。消化道穿孔可能与年龄相关，高龄与胃黏膜结构变化有关［18］。有研究显示，与年轻参与者相比，老年患者（年龄60～85 岁）的胃黏膜中血管胶原和氧化应激增加［19］。值得注意的是，COVID-19 在巴瑞替尼的ADE 中有130例（占7.51%），这在巴瑞替尼说明书中并未提及。目前，美国和日本已批准巴瑞替尼治疗COVID-19［7-8,20］。一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验表明，巴瑞替尼组和安慰剂组的60 d 全因死亡率分别为10%（n=79）和15%（n=116）［H^R=0.62（95%CI：0.47～0.83）；P=0.005］，且使用这种药物没有显著增加副作用［21］。一项以英国住院患者为试验对象的随机对照试验表明，4 148名接受巴瑞替尼治疗的患者中有514 名（12%）在28 d 内死亡，而4 008 名接受常规治疗的患者中有546 名（14%）在28 d 内死亡，95%CI：0.77～0.99,P=0.028；结果表明，巴瑞替尼可降低住院治疗的新冠肺炎者的死亡风险，但是获益的规模比以前的试验所显示的要小；同时，在恢复过程中，没有因非COVID-19 原因导致的死亡或感染显著增加，也没有血栓形成或其他安全结果显著增加［22］。综上所述，巴瑞替尼在一定程度上或可增加COVID-19 感染可能性，且该药用于治疗COVID-19的有效性尚需进一步考量。

本研究也有局限性。首先，因数据来源于FAERS 系统，该系统是一个自发报告系统，数据有许多局限性，包括重复和不完整的报告、报告不良事件与药物不能确定因果关系、报告中的信息未经来源核实；其次，该系统的ADE 报告的严重性是由发送报告的人（而不是FDA）指定的，两个不同的报告人可能对同一ADE 的严重性有不同的看法；第三，该系统为公共数据系统，部分患者可能会自发使用该系统，并可能导致患者的困惑、恐惧、甚至坚决不服药［23］。本研究采用ROR 法联合PRR 法检测信号，虽可以表明药物与相关风险信号具有统计学关联，有重要的提示作用，但其确切的因果关系仍需进一步研究以保证患者用药安全。

综上所述，巴瑞替尼存在较广泛的药品不良反应，部分不良事件已被报告或已在药品说明书中明确，另一些不良事件是在本研究中初次报告，因此，医疗卫生人员在应用该药前应加强评估，使用时应该注意识别和预防，并采取相关治疗措施保证用药安全。