雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌新辅助化疗反应的影响因素分析

马金平,王海波,张 剑,方 圣,张家宏,王 腾,马 源,张 勇

(1.烟台市蓬莱人民医院普外一科,山东 烟台 265600;2.青岛大学医学院附属医院乳腺病诊疗中心,山东 青岛 266000)

乳腺癌已经成为女性最常见的癌症,与发达国家相比,中国确诊的病人更多是晚期乳腺癌(advanced breast cancer,ABC)[1]。局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)传统上是指不能手术的非转移性局部晚期乳腺癌[2]。术前的全身治疗已经成为LABC的标准治疗方法,包括新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)、新辅助靶向治疗和新辅助内分泌治疗。新辅助治疗能够直接监测原发性乳腺癌的治疗反应,评估药物敏感性,预测预后;能够降低肿瘤分期,使无法手术的乳腺癌可以手术切除,增加保乳的机会。其中,新辅助化疗应用最为广泛,在乳腺癌各个分型中均有应用。化疗药物已被证明可以改善乳腺癌的预后,尤其是含有蒽环类药物和紫杉类药物能够最大限度降低风险,二者是乳腺癌的一线用药。

雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性的乳腺癌约占所有乳腺癌的70%[3]。但这部分群体对NACT不太敏感,客观应答率(objective response rate,ORR)约为65%,病理完全缓解率(pathological complete response rate,pCR)为5%～10%[4]。乳腺癌肿瘤生物学对新辅助化疗反应有显著影响,其中三阴性、HER2阳性型发生pCR远高于ER+/HER2-乳腺癌,pCR已被证明是改善生存的重要标志[5]。相较于三阴性、HER2阳性型乳腺癌,ER+/HER2-乳腺癌生存期较长,但新辅助治疗效果较差,而作为乳腺癌基数最庞大的群体,探寻其新辅助化疗效果的影响因素,预测可能出现的效果,对于指导临床治疗策略的选择有着重要意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心2017年7月至2021年7月诊治的ER阳性、HER2阴性的230例乳腺癌病例资料。均于乳腺病诊疗中心进行完整的诊疗过程。所有研究对象均知情同意自愿参与研究。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准:女性;无其他恶性肿瘤病史;无远处转移;新辅助化疗前均经空心针穿刺确诊;浸润性非特殊类型乳腺癌;患者临床信息及病理信息完整;新辅助化疗中,联合化疗方案优于单药化疗方案,同时含有蒽环类和紫杉类的方案完全缓解率最高,因此根据中国临床肿瘤协会(The Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南,本文纳入病例时选择二者联合或序贯方案为一线用药;手术行乳房切除+腋窝淋巴结清扫。排除标准:妊娠期或哺乳期;有其他恶性肿瘤病史;远处转移;新辅助化疗前无穿刺病理或不确定;特殊类型乳腺癌或原位癌;信息缺失或不确定;新辅助化疗用药非一线用药;行保乳手术和/或前哨淋巴结活检术。

1.3 收集数据及分组分级

收集患者年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、初潮年龄、月经状态、临床肿瘤分期(clinical tumor staging,cT)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、HER2、Ki67的表达状况。ER、PR阳性均指≥1%。HER2蛋白表达水平通过免疫组化(immunohistochemistry,IHC)原位杂交(in situ hybridization,ISH)进行评估[6]。HER2阴性分为三组:IHC0、IHC1+、IHC2+/ISH-。Ki67分组以30%作为临界。化疗方案选择蒽环类序贯紫杉类(anthracycline sequential taxane,AC-T)、蒽环类联合紫杉类(anthracycline combined with yaxane,TAC/TA)。NACT前淋巴结状态分为未穿刺组、穿刺阴性组、穿刺阳性组。NACT后淋巴结状态根据术后病理结果分组。

原发肿瘤新辅助化疗反应按照 Miller-Payne(M-P)分级分为G1～G5,G1指浸润癌细胞无改变或仅个别癌细胞发生改变,癌细胞数量总体未减少;G2指浸润癌细胞轻度减少,但总数量仍高,癌细胞减少不超过30%;G3指浸润癌细胞减少30%～90%;G4指浸润癌细胞显著减少超过90%,仅残存散在的小簇状癌细胞或单个癌细胞;G5指原肿瘤床部位已无浸润癌细胞,但可存在导管原位癌。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计数资料用例数(n)和百分比(%)表示,组间比较采用χ2检验。单因素分析筛选出有意义的变量纳入多因素二元Logistic回归分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象临床病理特征

本研究共收集230例ER阳性、HER2阴性的乳腺癌病例资料,其临床病理特征见表1。

表1 患者临床病理特征 [n(%)]

2.2 肿瘤新辅助化疗反应单因素分析

原发肿瘤新辅助化疗反应按照M-P分级,G1～G5例数分别为21例、61例、95例、22例、31例。年龄、BMI、初潮年龄、cT、HER2、NACT前淋巴结状态与原发肿瘤新辅助化疗反应分组差异无统计学意义(P>0.05);新辅助化疗反应以G4～G5/G1～G3分组,G4～G5组绝经前缓解率高于绝经后、PR阴性缓解率高于PR阳性、Ki67>30%缓解率高于Ki67≤30%、蒽环类联合紫杉类化疗方案缓解率高于蒽环类序贯紫杉类、NACT后pN0缓解率高于pN+,差异均有统计学意义(χ2值介于5.434～35.852之间,P<0.05),见表2。

表2 临床病理特征与原发肿瘤新辅助化疗反应关系 [n(%)]Table 2 Association between clinicopathological factors and NACT response in the primary tumor [n(%)]

特征分组nG1～G3G4～G5χ2P月经状态绝经前13395(71.43)38(28.57)5.4340.020绝经后9782(84.54)15(15.46)cTT1107(70.00)3(30.00)3.8230.287T2137101(73.72)36(26.28)T34939(79.59)10(20.41)T43430(88.24)4(11.76)HER2IHC08262(75.61)20(24.39)0.1460.930IHC1+10078(78.00)22(22.00)IHC2+/ISH-4837(77.08)11(22.92)PR阴性4220(47.62)22(52.38)24.939<0.001阳性188157(83.51)31(16.49)Ki67≤30%130119(91.54)11(8.46)35.852<0.001>30%10058(58.00)42(42.00)NACT前淋巴结状态未活检7463(85.14)11(14.86)4.3370.114阴性(活检)96(66.67)3(33.33)阳性(活检)147108(73.47)39(26.53)化疗方案AC-T8573(85.88)12(14.12)6.0570.014TAC/TA145104(71.72)41(28.28)NACT后淋巴结状态pN05731(54.39)26(45.61)21.769<0.001pN+173146(84.39)27(15.61)

2.3 肿瘤新辅助化疗反应多因素分析

将月经状态、PR、Ki67、化疗方案、NACT后淋巴结状态纳入二元Logistic回归分析,结果显示PR阴性、Ki67>30%、pN0为肿瘤新辅助化疗反应的保护因素,其OR值及95%CI分别为0.268(0.128～0.562)、0.188(0.098～0.362)、0.277(0.141～0.544),见表3。

表3 肿瘤新辅助化疗反应多因素分析

3 讨论

该研究纳入的230例乳腺癌患者均为ER阳性、HER2阴性。按照原发肿瘤新辅助化疗M-P分级,分为G1～G3、G4～G5两组进行分析。单因素分析显示,ER阳性、HER2阴性的乳腺癌患者原发肿瘤新辅助化疗效果可能与月经状态、PR、Ki67、化疗方案、NACT后淋巴结状态有关,即绝经前、PR阴性、Ki67>30%、蒽环类联合紫杉类化疗、NACT后淋巴结阴性,新辅助化疗效果较好。多因素分析显示PR阴性、Ki67>30%、NACT后淋巴结阴性,新辅助化疗效果较好。

3.1 新辅助化疗优势与风险

新辅助治疗具有多个临床优势,包括减小肿瘤体积、降低腋窝分期、提高乳房保留率,以及根据残留病灶的情况明确药物敏感性,为后续的治疗和预后分析提供指导。目前已成为局部晚期乳腺癌患者的标准治疗方法。此外,有证据表明NACT后达到pCR提示预后良好[7-8]。紫杉类和蒽环类有不同的作用机制,且二者不会产生交叉耐药,临床试验和Meta分析显示,在蒽环类药物的基础上加上紫杉类药物的治疗方案,无病生存率和总生存率均提高。分析显示,添加紫杉类药物的方案能够降低ER阳性乳腺癌患者的复发率,并改善预后。相较于HER2阳性乳腺癌,化疗药对HER2阴性乳腺癌的抑制作用较差,了解患者在NACT后可能的反应是确定治疗方案的重要因素。但另一方面,新辅助化疗延迟切除原发肿瘤,有发生肿瘤进展的风险,治疗期间出现肿瘤播散,特别是那些对NACT无反应的患者,ER阳性患者达到pCR是非常有限的。这部分患者将从预测标记物中获益最大。找寻预测因子,避免无效治疗,将是我们努力的方向。

3.2 乳腺癌亚型与临床病理相关研究

乳腺癌亚型是乳腺癌患者疾病进展的重要预测因子。虽然以多基因表达分析的肿瘤分型越来越多地被使用,但以免疫组化为基础的分型仍然是最常用的、最可靠的预测乳腺预后的方法。乳腺癌亚型是根据ER、PR、HER2等分子标记进行分类的,四种主要亚型包括Luminal A型、Luminal B型、三阴型和HER2阳性型。在不同分子分型患者中选择适当的新辅助治疗方案,能够给乳腺癌患者带来最大获益。尽管如此,并不是所有的患者都能从NACT中受益。研究表明,三阴性、HER2阳性型乳腺癌pCR率较高,HR阳性乳腺癌pCR率较低[9]。一些国家,如美国、丹麦、爱尔兰等使用了癌症登记数据系统,发现ER阳性乳腺癌发病率增加,而ER阴性乳腺癌的发病率正在下降。ER阳性乳腺癌pCR率接近10%,与其他亚型相比,对化疗相对不敏感。传统上,风险评估主要依赖于临床病理因素,如月经状态、年龄、Ki67、细胞学分级、HER2和激素受体表达等[10]。近期的研究表明,激素阳性、淋巴结阴性、PR阴性的乳腺癌患者生存率很高,但同时具有更强的侵袭性特征,预后较差,pCR率低[11-12]。因此,患者盲目接受NACT治疗,可能导致疾病恶化,或者出现化疗毒性和不良反应。因此需要可靠的敏感性预测因子,从而筛查出那些能从NACT中受益的人。

已有研究表明临床病理特点与化疗效果相关,如ER表达水平、Ki67增殖指数与化学敏感性相关[13]。Ki67的表达水平反映肿瘤细胞的增殖能力,与化疗敏感性密切相关[14]。HR阳性、HER2阴性、Ki67越高,表示处于增殖期的细胞越多,对化疗更敏感,因此,这些病人可能受益于化疗,预期有更高的pCR率[15]。此外,肿瘤微环境与肿瘤的发生和转移有关,在这种环境下,炎症反应起着重要作用。研究显示,孕激素受体阴性状态与较高的pCR率相关[16-17]。Kim等[18]研究表明,年龄小、PR阴性、绝经前、淋巴结阳性的乳腺癌患者(ER阳性、HER2阴性),新辅助化疗取得了更好的临床有效率,且在高增殖肿瘤,即Ki67>20%时,反应的差异甚至更高。Omranipour等[19]进行多因素分析,结果显示ER+/HER2-乳腺癌患者中,年龄较小、PR阴性、Ki67评分较高,则NACT后pCR率较高。当以22.5%作为Ki67表达的临界值,高Ki67可以预测新辅助化疗反应,预测术后的pCR。一些临床特征也与化疗的效果有关,包括肿瘤大小、BMI和腋窝淋巴结转移等[20]。

2020年,ASCO/CAP的建议进行了改进,增加了一个新的类别,对于ER低阳性,即1%～9%ER核染色的患者,内分泌治疗的潜在好处是有争议的[21]。ER阳性乳腺癌中,这种亚类占2%～3%,根据最近关于生存率或对新辅助治疗的反应报告分析,其临床特征与ER阴性乳腺癌是相似的[22-23],重新定义ER阴性阈值的问题有待解决。另一方面,ER阳性、PR阴性乳腺癌可被视为复发高风险的标志,可能从内分泌治疗方法中获得不同的益处[24]。

3.3 本文研究意义

本文通过回顾性汇总分析发现,对于ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者,绝经前、PR阴性、Ki67>30%,新辅助化疗效果较好。基于这一认识,对于高反应的患者,临床上可选择进行新辅助化疗。对于绝经后、PR阳性、Ki67≤30%等低反应患者,如可行手术,应调查首选手术还是新辅助化疗,通过多基因检测明确患者对化疗的敏感性;如手术无法切除,NACT联合新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therapy,NAET)或单用NAET可能是有效的治疗方法。一篇包含20项研究的荟萃分析显示,NAET联合NACT与单用NACT治疗ER阳性乳腺癌有同样的疗效,且副作用较少[25]。从临床角度来看,作为NACT的替代品,NAET是一种可行和有效的治疗方法,特别是在ER阳性、HER2阴性绝经后患者中[26]。

3.4 展望与局限性

我国乳腺癌大部分为Luminal型,且NACT效果较其他类型欠佳。此外,接受NACT治疗过程中,可能出现疾病进展恶化,或者出现严重化疗毒性和不良反应。因此需要可靠的敏感性预测因子,评估筛选出该群体中能从NACT中受益的人。通过寻找这一亚型乳腺癌患者新辅助化疗效果的影响因素,预估肿瘤对治疗的反应,避免患者接受无效治疗,筛选出获益群体,并提高这一患者群体的诊疗效果,是至关重要的。当然,这需要更大样本量、更长时间的随访。本研究存在一定局限性,这是一项回顾性分析,由于受限于已有的数据,且样本量偏少,没有将ER、PR等指标分层研究,未来可基于此进一步研究。