血小板/淋巴细胞比值与心血管系统疾病的相关研究进展

陈怡卉 龚燕锋

血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)是血小板计数与淋巴细胞绝对值的比值,是反映炎症和血栓形成水平的血液学指标,最初是作为一种全身炎症生物标志物来预测肿瘤疾病的预后。心血管疾病是一种可预防的疾病,也是造成全人类健康损害的主要原因之一。已有研究表明炎症与心血管疾病的病理生理机制有关,PLR被证明与急性冠脉综合征(ACS)、心力衰竭(HF)、冠状动脉扩张症(CAE)及心房颤动(AF)等心血管疾病的严重程度和预后等相关。本文就PLR与心血管系统疾病的相关临床研究作一综述。

1 心血管疾病概述

心血管疾病是非传染性疾病的主要原因,并且是全球最大的单一死因[1]。每年约有1800万人死于心血管疾病,占所有非传染性疾病死亡人数的一半[2]。为减轻心血管疾病造成的负担和损害,我们正积极探索各种指标与心血管疾病风险之间的相关性,以帮助识别需要早期干预的高危人群。缺血性心脏病和卒中是导致心血管疾病负担的两种主要疾病[3],其主要原因是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是一种全身性慢性炎症性血管疾病,血栓形成、氧化应激和内皮损伤可能是潜在的致病机制[4]。研究表明,在动脉粥样硬化的发展过程中,免疫和炎症反应之间存在着深刻的联系[5]。构成免疫系统的白细胞,包括淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞,在动脉粥样硬化中发挥着不同的作用,中性粒细胞可以通过激活巨噬细胞、促进单核细胞募集和细胞毒性来加速动脉粥样硬化的各个阶段,而淋巴细胞则调节炎症反应,因此具有抗动脉粥样硬化的作用[6]。另外,血小板黏附在血管壁上以增强白细胞聚集并在白细胞侵入动脉粥样硬化斑块之前启动动脉粥样硬化的进展。

2 PLR在ACS中的作用

ACS包括一组由急性缺血和(或)心肌坏死引起的不同临床病症,可能表现为不稳定型心绞痛、心电图(electrocardiogram,ECG)上无或伴有ST段抬高的急性心肌梗死,或突然心源性死亡。ACS是由动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀引起的危及生命的表现,通常由急性血栓形成加速,伴或不伴有血管收缩,导致血流突然和严重的减少。在动脉粥样硬化斑块破裂的复杂过程中,炎症已被证明是一个关键的病理生理因素。白细胞、巨噬细胞、功能失调的内皮细胞和内膜平滑肌细胞等在此过程中起主要作用[7]。

Kazem等[8]纳入了681例美国维也纳综合医院住院的ACS病人,发现PLR与心血管病死亡率之间存在强烈且独立的关联。另有Cox回归分析表明,高水平的PLR是5年死亡率的独立预测因子[9]。一项纳入10项研究共涉及8932例ACS病人的荟萃分析表明,PLR水平较高的病人院内不良结局和长期不良结局的风险显著增加[10]。较高的PLR与ACS较差的预后之间关联的潜在机制可能是多方面的。一方面,较高的血小板计数既是炎症反应的结果,也是炎症反应的诱发因素,巨核细胞可以被几种炎症介质刺激并呈现加速增殖,进而使血小板生成增加[11]。另一方面,血小板可释放血栓素等介质,促进单核细胞的黏附和迁移,导致炎症加重和斑块稳定性减弱,从而促进动脉粥样硬化的进展。此外,血小板在稳态和血栓形成过程中的促凝作用也可促进动脉血栓的进展[12-13]。相反,缺血和再灌注心肌中升高的淋巴细胞可以调节单核细胞表型转化并诱导组织基质金属蛋白酶-1产生抑制剂,从而增加ACS病人的斑块稳定性[14]。

3 PLR在HF中的作用

HF被定义为一种复杂的临床综合征,它可能由任何结构性或功能性心脏疾病导致,最终会损害心室充盈或射血的能力。患病率随着年龄的增长而增加,对HF病人管理采取适当的方法需要了解促进其发展的机制和促发因素[15]。炎症对心脏功能有不良影响,可导致HF进一步发展。过去从体外和体内研究中收集的证据均表明,多种免疫系统机制导致HF病人出现收缩功能障碍和进行性结构变化[16-17]。

几项研究表明,PLR在HF病人中明显升高[18-19]。PLR和HF之间关联的机制尚不清楚,一种可能的机制是炎症反应增加。炎症反应在HF的发病机制和进展中起着核心作用,其可通过不同的途径促进心肌纤维化和重塑[20]。血小板富含促炎因子并能够释放高活性微粒,血小板计数的波动反映了非特异性炎症性血小板生成,反应性细胞从骨髓大量释放到血流中,它们迁移到炎症部位并在炎症部位过度消耗,通过与抗血小板抗体结合而被破坏。炎症状态使白细胞活化,从而分泌多种细胞因子,包括白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和C反应蛋白等,这些细胞因子对心肌细胞有腐蚀作用,而血小板与白细胞相互作用可促进炎症因子的释放,导致左心室泵功能下降,继而发生HF[21-22]。另一方面,淋巴细胞通过表达金属蛋白酶-1的组织抑制剂充当保护因子,由于下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活,HF诱导的皮质醇分泌可能导致淋巴细胞计数减少,最终导致HF病人的存活率下降[23]。这两个参数的组合即血小板计数升高和淋巴细胞计数降低,促使PLR升高,从而可以预测HF病人的主要不良后果。

4 PLR在CAE中的作用

CAE一词于1966年提出,定义为冠状动脉扩张超过相邻节段正常直径或最大冠状动脉直径至少1.5倍;动脉粥样硬化是其主要原因,超过50%的病例与传统的心血管危险因素相关,其中30%由先天性异常引起,其余20%可能与自身免疫、结缔组织疾病、传染和创伤后因素等有关[24]。尽管冠状动脉扩张潜在的机制尚不完全清楚,但其被认为是响应动脉粥样硬化的血管重塑的原始形式,炎症在CAE的发展中起主要作用。

已有几项研究证实了CAE与炎症之间的关联。Kundi等[25]对330例行冠状动脉血管造影术病人进行回顾性分析,结果发现CAE病人的PLR显著高于冠状动脉造影正常和阻塞性冠状动脉疾病病人,PLR水平与CAE的严重程度相关,且该研究首次表明PLR与CAE明显相关。最近,墨西哥学者开展了一项回顾性的横断面研究,研究结果表明CAE病人的PLR明显高于没有CAE的病人[26]。另外,土耳其学者Ozdemir等[27]在7923例冠状动脉造影病人中发现了206例有CAE的病人,PLR与扩张的严重程度一致,PLR和冠脉血管扩张直径增加之间的相关性具有统计学意义。虽然CAE和动脉粥样硬化之间的明确联系尚未得到证实,但冠脉扩张可被视为冠状动脉疾病的一种变体。血管壁中膜(包括平滑肌)具有细胞外基质蛋白、弹性蛋白和胶原蛋白,位于中膜中的分子可以保护血管壁免受压力并保持血管壁的完整性,而中膜破坏是冠脉扩张的原因,炎症细胞对该层的浸润是在扩张节段中可见的另一个发现[28-29]。CAE病人具有较高水平的黏附分子,例如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和E-选择素,且CAE病人的白细胞、单核细胞和中性粒细胞计数显著升高[30]。PLR提供了有关炎症途径的信息,由于炎症和内皮损伤在疾病的发病机制中发挥作用,PLR可以优于单独的血小板或淋巴细胞计数来预测冠状动脉扩张。

5 PLR在AF中的作用

AF是一种主要的心律失常,定义为心房的快速且杂乱无章的电激发,会影响心脏功能,是一种进行性疾病,其患病率随着年龄的增长而增加,可导致心功能不全和心源性卒中[31]。早期流行病学研究表明,全球确诊为AF的病人人数已达到3300万,并且还在继续增加[32]。迄今为止,AF的发生机制尚未得到很好的阐明,但炎症反应在AF的形成和维持中起重要作用,这一观点已被众多专家所接受,抗炎治疗后心血管事件发生率的降低也已被众多学者所接受。过高的PLR水平可能是AF病人预后不良的预测因素。

Gungor等[33]回顾性研究发现,PLR是冠状动脉旁路移植手术后发生AF的独立预测因子。另外,Dereli等[34]进行了一项前瞻性队列研究,对287例电除颤并恢复窦性心律后的非瓣膜性持续性AF病人进行随访,结果发现PLR是随访期间与AF复发相关的危险因素。PLR与纤维蛋白原相关,这可能会影响血液黏度和组织供氧[35];此外,较高的血小板体积可能会改变血液黏度并加剧炎症,与没有AF的人相比,AF病人有更高水平的心房组织炎症浸润、纤维化和肌细胞坏死[36]。良好的侧支循环可能通过减少心房和心肌缺血、氧化损伤、炎症、纤维化、脂质积累和扩张对CABG手术后发生的AF产生影响。因此,PLR升高(显示血小板体积增加和淋巴细胞计数降低)可能通过改变血液黏度和增加炎症而导致心房和心肌组织缺血,从而增加AF的风险。

6 PLR在其他心血管疾病中的作用

除了上述几种常见心血管疾病外,PLR还与高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)、心脏综合征X(CSX)等有关。

血小板活化增加在动脉粥样硬化病变的启动和进展中起着重要作用,并且与斑块血栓形成的风险增加有关。PLR作为一种双重标志物,它既能反映炎症状态,又能反映动脉粥样硬化的程度。在某种程度上,高血压可被视为一种动脉粥样硬化性心血管疾病。一些研究表明,PLR在具有非倾斜昼夜节律特征的高血压受试者中升高[37-38]。

阻塞性睡眠呼吸暂停可导致缺氧和高碳酸血症,从而对心肌供氧产生不利影响,这些变化最终导致代谢、免疫和炎症系统反应发生改变。由于全身炎症和由此产生的血管损伤是OSAS的重要潜在机制,探索OSAS中新的炎症标志物可能会提供更多信息,以预测相关疾病的风险。PLR作为一种新型炎症标志物,其与呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)显著相关,且随着OSAS严重程度的增加,PLR逐渐增加[39]。

CSX也称为微血管性心绞痛,其特征是没有典型的运动诱发的心绞痛,运动负荷试验期间的ST段改变,心肌灌注成像记录的客观缺血,或心外膜冠状动脉狭窄或血管痉挛。目前,已提出CSX的各种病理生理机制,包括内皮功能障碍、自主神经状态改变和血管炎症,但确切机制仍不清楚。升高的PLR可与CSX病理生理学中的持续性炎症和无症状动脉粥样硬化相关[40]。CSX的发生可能导致机体异常的炎症反应,进一步促使PLR失衡。

7 小结与展望

心血管疾病是一组影响心脏和血管的疾病,它们大多与动脉粥样硬化的潜在病理相关。与癌症和传染病相比,心血管疾病仍然是全球最常见的死亡原因。早期对心血管病病人进行适当的风险评估和分层以及预后评估至关重要。目前,大多数心血管疾病的诊断主要依赖于临床判断、影像学和生化参数,但可用于不同临床实践的生物标志物是有限的。生物标志物被定义为客观测量和评估的特征,可以作为正常生物过程、致病过程或对治疗干预的药理学反应的指标。理想的诊断生物标志物是高度特异性的、敏感的、快速可用的、廉价的和无创的,其可以帮助早期识别、预防、干预和治疗,以预防不良心血管事件。PLR是一种新型炎症标志物,其与心血管系统的疾病密切相关。然而,关于PLR与心血管疾病之间的因果关系及具体作用机制尚不明确,未来需要大量前瞻性研究来探索。